[發明專利]手性合成光學純(S)-3-氨基戊酸的新方法

無效

• 申請號: 201410303221.6
• 申請日: 2014-06-30
• 公開（公告）號: CN104086459A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 王曉季;王李平;馮俊敏;黃雙平;覃雙林;王高鵬;陳世鵬;唐琳鈞;冷曉
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/22
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

技術領域

本發明屬于化學合成領域，涉及一種廣泛應用于醫藥領域的關鍵藥物中間體的合成方法，具體地說是一種(S)-3-氨基戊酸的手性合成方法。

背景技術

beta-氨基酸是一類有重要用途的化合物。許多有顯著生理活性的化合物包含beta-氨基酸的結構單元，?如著名的抗癌藥紫杉醇的13位側鏈即為1個beta-氨基酸片斷。藥物構效關系研究表明該beta-氨基酸片斷是其良好生物活性所必需的。許多beta-氨基酸本身也具有重要的生物活性，如(S)-2-苯基-3-氨基丙酸乙酯具有興奮中樞神經的活性。beta-氨基酸也常被引入到多肽類藥物中用以增強其體內穩定性,?提高其抗酶解的能力。然而，與alpha-氨基酸相比，beta-氨基酸在自然界存在較少,?因此人工合成beta-氨基酸就成為人們關注的熱點。合成光學純beta-氨基酸的一般方法有：(1)?天然手性化合物的衍生化，即以光學純的alpha-氨基酸為起始原料，經過Arndt-Eistert?反應可得增加1個碳原子的同系beta-氨基酸；(2)?應用手性輔基控制的不對稱合成；(3)?應用手性催化劑進行的不對稱催化；(4)?酶促拆分。

目前文獻報道的合成該中間體的方法主要有：①?王曉季于2004年公開的題為天然環酯肽Obyanamide的全合成的博士論文；?②王曉季等人于2007年發表在有機化學,?2007,?27,?p1007-1012上題為天然環酯肽?Obyanamide?的全合成的研究論文等。這些方法的共同點是：在構建重氮酮化合物IV時，使用劇毒、易爆、強致癌化合物重氮甲烷氣體作為反應原料，對反應設備和實驗操作要求極為苛刻，具有極大的安全隱患，難以實現工業化生產。

發明內容

本發明提供的合成方法旨在改進手性合成光學純的(S)-3-氨基戊酸的合成方法與生產工藝，消除安全隱患，降低設備投入成本，簡化操作工藝，避免價格昂貴的氯甲酸異丁基酯的使用，降低原料投入成本，同時豐富有機合成方法學。

本專利合成路線如圖1所示。

本手性合成光學純(S)-3-氨基戊酸的新方法，包含如下步驟：

以天然氨基酸化合物I??L-(-)-2-氨基丁酸為起始原料，首先在有機溶劑中以二碳酸二叔丁酯對化合物I??L-(-)-2-氨基丁酸分子中的氨基進行保護制得化合物II（N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸），然后化合物II經酰氯化反應得到化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯)，接著將化合物（III）溶于有機溶劑中，使其與三甲基硅重氮甲烷反應，制得增加一個碳原子的重氮酮化合物IV，IV在苯甲酸銀的存在下于甲醇溶液中進行?Wolff?重排反應得化合物V，最后，在堿性條件下對化合物V進行甲酯水解反應，制得叔丁氧羰基保護的(S)-3-氨基戊酸?(beta-氨基酸)。

所述化合物II經酰氯化反應得到化合物III為將化合物II即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸在攪拌條件下溶于0℃的草酰氯中，然后緩慢加熱至回流63-67℃，在回流條件下反應0.5-1.5小時，冷卻至20-25℃，減壓蒸除溶劑得化合物III?即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯。本方案通過將化合物II（N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸）溶于草酰氯中，加熱至回流的方法，順利完成了對化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯)的合成。避免了現有方法所使用的價格昂貴的氯甲酸異丁基酯的使用，有效降低了原料成本。

所述將化合物III溶于有機溶劑中，有機溶劑為乙腈/四氫呋喃混合液。

化合物IV的制備是將N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯以乙腈和四氫呋喃的混合液為溶劑，以三甲基硅重氮甲烷為重氮化試劑，在0℃下緩慢滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液；滴加完畢后，使反應體系自然升溫至20~25℃，在此條件下反應5~7h。然后加入5%的亞硫酸鈉溶液，攪拌30~60min，分液，收集有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，經柱色譜分離得亮黃色固體（IV）；N-Boc-2-氨基丁酰氯與三甲基硅重氮甲烷的摩爾比為1:2.0~5.0；乙腈與四氫呋喃的體積比為1:1。本方案在制備化合物IV時，首先將化合物III溶解于乙腈和四氫呋喃體積比為1:1的混合溶液中，在0℃時緩慢滴加三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液，然后在20-25℃條件下反應5-7小時，經萃取、干燥、濃縮、分離，制得化合物III。完全避免了現有方法中所用到的劇毒、易爆、強致癌化合物重氮甲烷氣體。消除了文獻方法的安全隱患，大大降低了對反應設備和實驗操作的苛刻要求。為工業化生產鋪平了道路。