[發明專利]自溶性微針透皮貼片及其制備方法

有效

• 申請號: 201410301920.7
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN105311000B
• 公開（公告）日: 2019-03-05
• 發明（設計）人: 高云華;邱玉琴
• 申請（專利權）人: 中科微針（北京）科技有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K39/39;A61K47/36;A61P37/04
• 代理公司: 北京正理專利代理有限公司 11257
• 代理人: 趙曉丹

本發明屬于經皮給藥技術領域中的自溶性微針，特別涉及自溶性微針透皮貼片及其制備方法。本發明通過將內源性的寡聚透明質酸和/或低分子量硫酸乙酰肝素同時作為微針基質材料和疫苗佐劑制備自溶性微針，并將疫苗負載于其中，從而獲得本發明的自溶性微針疫苗透皮貼片。本發明的自溶性微針透皮貼片可實現疫苗的有效經皮免疫，增強疫苗的體液免疫應答。并且與現有肌肉注射免疫以及其他自溶性微針經皮免疫相比，能夠顯著增強疫苗的細胞免疫應答。

技術領域

本發明屬于經皮給藥技術領域中的自溶性微針，特別涉及自溶性微針透皮貼片及其制備方法。

背景技術

目前大多數的疫苗都是采用皮下或肌肉注射的方式進行接種，存在疼痛、需專業人員操作、疫苗的藥代動力學曲線不理想、注射針的重復使用會引發傳染病的傳播等問題。因此順應性好、方便、高效、安全的新型疫苗遞送系統的研究一直是疫苗領域的熱點。經皮免疫(Transcutaneous immunization,TCI)是指局部應用疫苗抗原和(或)佐劑于皮膚表面以引起免疫反應。皮膚是疫苗免疫的一個理想部位，其中含有比肌肉、皮下組織中更豐富的抗原呈遞細胞(Antigen presenting cells,APCs)。表皮中富含的朗格罕斯細胞(Langerhans cells,LCs)及真皮中富含的樹突狀細胞(dermal dendritic cells.dDCs)，形成獨特強有力的免疫識別、應答和效應網絡。但是，傳統的透皮技術僅適用于脂溶性小分子藥物，生物大分子藥物的經皮給藥難以實現。因此經皮免疫的關鍵之處在于如何將足夠量的疫苗抗原和佐劑透過角質層傳遞至皮膚中的免疫細胞。

基于BioMEMS技術開發的微針陣列經皮給藥技術是藥物釋放領域的重大技術突破，它結合了注射和經皮給藥兩大優勢，為經皮免疫提供了新的可能性。微針(Microneedles)長度小于1mm，其穿刺皮膚可產生微米級藥物運送通道，允許大分子通過。控制微針的高度可使其穿刺深度不接觸到神經末梢，無痛無血就可使生物大分子實現皮內釋放。自溶性微針(self-dissolving microneedles)是近幾年來出現的一種新型微針。其采用可溶于水的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)等高分子材料作為微針的基質，藥物分散在基質中，微針刺入皮膚后可溶解于皮膚組織液中，從而被機體吸收。與早期的硅或金屬微針相比，自溶性微針應用于皮膚后能夠溶解于其中，無需后續的處置和回收過程，而且降低了材料和工藝的成本。另外，由于采用醫用材料，使最終獲得藥監部門批準的可能性大大增加。因此，自溶性微針已成為當今微針技術的發展趨勢。

目前，研究表明微針介導的疫苗經皮免疫傾向于誘導更強的輔助性T細胞2(Th2)型體液免疫應答，對許多疾病而言，輔助性T細胞1(Th1)型的細胞免疫應答也是必須的(J.Control.Release，2010，147：326–332；Plos One,2009,4:47-73)。因此需要選擇合適的佐劑來提高經皮免疫所誘導的細胞免疫反應應答，實現體液免疫反應和細胞免疫反應的平衡。目前自溶性微針普遍采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)等作為基質，其本身不具備佐劑的作用，佐劑的添加來自其他外源性材料。額外添加的佐劑會帶來成本增加以及微針的成型性和機械強度變差的問題。此外，目前常用的佐劑包括鋁佐劑、脂質體、弗氏佐劑、粘膜免疫佐劑、CpG序列、細胞因子以及納米粒子佐劑，但是上市的人用疫苗佐劑經美國FDA批準的只有鋁佐劑。鋁佐劑主要誘導體液免疫應答，而細胞免疫很弱，無法解決經皮免疫中細胞免疫弱的問題。新型疫苗遞送系統的研究開發致力于解決上述問題，達到有效、安全、穩定、經濟的目的。

危險信號模式理論為我們提供了全新的視野。Polly Matzinger于1994年提出危險信號模式理論，在該模式中，免疫系統的功能是參與識別危險信號分子與非危險信號分子。細胞損傷釋放的危險信號分子可以激活APC進而有效的激活T/B細胞產生相應的免疫應答。內源性危險信號具有交叉遞呈抗原，誘導細胞免疫的特性，提示內源性危險信號可作為疫苗佐劑誘導特異性的細胞免疫應答。