[發明專利]單丁酰環磷腺苷或其鹽的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201410301452.3
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN104017040A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 黃臻輝;琚姝;霍建麗;賈存宇
• 申請（專利權）人: 上海第一生化藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/213
• 分類號: C07H19/213;C07H1/00;G01N30/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

技術領域

本發明涉及藥物合成與純化領域，具體涉及一種單丁酰環磷腺苷或其鹽的制備方法及應用。

背景技術

二丁酰環磷腺苷鈣為環磷腺苷(cAMP)的衍生物，作為蛋白酶激活劑，目前臨床上主要用于治療心絞痛、急性心肌梗死的輔助治療，亦可用于治療心肌炎、心源性休克、手術后網膜下出血和銀屑病，并可輔助其他抗癌藥治療白血病。

由于cAMP不易透過細胞膜，而且進入細胞內的cAMP很快地被細胞內磷酸二酯酶水解，故宜制成環磷酸腺苷的衍生物。環磷酸腺苷雙丁酰酯對細胞的滲透性比cAMP強，且能對抗機體內磷酸二酯酶的破壞作用，故其作用時間和起效速度比cAMP更持久和迅速，是具有更佳體內藥物濃度分布和代謝動力學特性的新一代產品。

單丁酰環磷腺苷或其鹽是二丁酰環磷腺苷或其鹽合成工藝中的重要中間體。在二丁酰環磷腺苷或其鹽的制備中，由于兩個質子基團(氨基與羥基)的親核進攻能力不同，酰化的反應速率有明顯差別，造成了反應不完全，形成單丁酰環磷腺苷。由于該化合物與二丁酰環磷腺苷性質相似，在制備工藝中，其含量對工藝變更敏感，是影響二丁酰環磷腺苷或其鹽藥物質量的重要中間體。

據1982年11月《藥物科學雜志》第72卷第1255頁發表的文章報道，單丁酰環磷腺苷為二丁酰環磷腺苷或其鹽在體內的主要代謝產物，其親脂性強于原料環磷腺苷，能較好的透過細胞膜。

2004年9月23日，申請號為20040186282的美國專利報道了關于二丁酰環磷腺苷鈉鹽的合成工藝，其關鍵在于環磷腺苷三乙胺鹽中間體的制備以及水解的控制。

除了已有報道的外國專利，中國專利也相繼報道了二丁酰環磷腺苷鈣的制備工藝。如2004年12月15日，中國專利文獻CN1554358“二丁酰環磷腺苷鈣的制劑及制備方法”中公開了一種二丁酰環磷腺苷鈣的制備方法。隨后，2007年8月22日，中國專利文獻CN101020708“二丁酰環磷腺苷的制備方法”中公開了一種二丁酰環磷腺苷的制備方法。

現有技術雖對二丁酰環磷腺苷的合成工藝有所報道，并就工藝過程中的雜質進行了簡要介紹，或公開了單丁酰環磷腺苷或其鹽。但是，并未對單丁酰環磷腺苷或其鹽的制備和結構確證進行報道。于是，對單丁酰環磷腺苷或其鹽的含量監測控制就成為二丁酰環磷腺苷或其鹽最終產品質量控制中長期以來所需要解決的技術障礙。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了提供一種單丁酰環磷腺苷或其鹽的制備方法及應用，以更好的了解二丁酰環磷腺苷或其鹽合成工藝過程，控制藥品質量。

本發明最終通過以下技術方案解決上述技術問題的。

本發明提供了一種如式I所示的單丁酰環磷腺苷或其鹽的制備方法，其包括以下列步驟：

當制備如式I所示的單丁酰環磷腺苷時，其包括下列步驟：非質子溶劑中，在氣體保護下，有機堿催化下，將環磷腺苷和正丁酸酐于避光條件下進行酰化反應；再將酰化反應的反應液與水混合，進行水解反應，即可；所述的正丁酸酐與所述的環磷酰苷的體積質量比為4mL/g～10mL/g；所述的酰化反應的溫度為50～80℃；所述的酰化反應的時間為25～48小時；

當制備如式I所的單丁酰環磷腺苷的鹽時，其包括下列步驟：極性有機溶劑中，按照上述制備如式I所示的單丁酰環磷腺苷的制備方法制得如式I所示的單丁酰環磷腺苷后，再與堿金屬鹽或堿土金屬鹽進行反應，即可；

當制備如式I所示的單丁酰環磷腺苷時，所述的酰化反應中，所述的正丁酸酐與所述的環磷酰苷的體積質量比較佳地為4mL/g～5mL/g。所述的非質子溶劑可為本領域此類反應常規使用的非質子溶劑，只要不與反應物和產物進行反應，影響反應進行即可，較佳地為醚類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑和雜芳烴類溶劑中的一種或多種。所述的醚類溶劑較佳地為四氫呋喃和/或1,4-二氧六環。所述的酰胺類溶劑較佳地為N,N-二甲基甲酰胺。所述的腈類溶劑較佳地為乙腈。所述的雜芳烴類溶劑較佳地為吡啶。所述的有機堿可為本領域此類反應常規使用的有機堿，較佳地為4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。所述的“氣體保護”中的“氣體”可為本領域需要氣體保護的酰化反應中常規使用的氣體，只要不與反應物和產物進行反應，影響反應進行，即可，較佳地為氮氣、氦氣和氬氣中的一種或多種。所述的環磷腺苷與所述的有機堿的摩爾比較佳地為1:1～1:2.5。所述的非質子溶劑與所述的環磷腺苷的體積質量比較佳地為50mL/g～60mL/g。