[發明專利]單丁酰環磷腺苷或其鹽的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201410301452.3
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN104017040A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 黃臻輝;琚姝;霍建麗;賈存宇
• 申請（專利權）人: 上海第一生化藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/213
• 分類號: C07H19/213;C07H1/00;G01N30/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

1.一種如式I所示的單丁酰環磷腺苷或其鹽的制備方法，其特征在于包括下列步驟：

當制備如式I所示的單丁酰環磷腺苷時，其包括下列步驟：非質子溶劑中，在氣體保護下，有機堿催化下，將環磷腺苷和正丁酸酐于避光條件下進行酰化反應；再將酰化反應的反應液與水混合，進行水解反應，即可；所述的正丁酸酐與所述的環磷酰苷的體積質量比為4mL/g～10mL/g；所述的酰化反應的溫度為50～80℃；所述的酰化反應的時間為25～48小時；

當制備如式I所的單丁酰環磷腺苷的鹽時，其包括下列步驟：極性有機溶劑中，按照上述制備如式I所示的單丁酰環磷腺苷的制備方法制得如式I所示的單丁酰環磷腺苷后，再與堿金屬鹽或堿土金屬鹽進行反應，即可；

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，當制備如式I所示的單丁酰環磷腺苷時，所述的酰化反應中，所述的正丁酸酐與所述的環磷酰苷的體積質量比為4mL/g～5mL/g；和/或，所述的非質子溶劑為醚類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑和雜芳烴類溶劑中的一種或多種；和/或，所述的有機堿為4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種；和/或，所述的“氣體保護”中的“氣體”為氮氣、氦氣和氬氣中的一種或多種；和/或，所述的環磷腺苷與所述的有機堿的摩爾比為1:1～1:2.5；和/或，所述的非質子溶劑與所述的環磷腺苷的體積質量比為50mL/g～60mL/g。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，當制備如式I所示的單丁酰環磷腺苷時，所述的水解反應中，所述的水解反應的溫度10～30℃；和/或，所述的水解反應的時間為1～3h。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，當制備如式I所的單丁酰環磷腺苷的鹽時，所述的極性有機溶劑為乙腈和/或甲醇；和/或，所述的堿金屬鹽為氯化鈉或硫酸鈉；和/或，所述的堿土金屬鹽為氯化鈣、氯化鋇、硫酸鈣或硫酸鋇。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其還進一步包含下列步驟：按照如權利要求1所述的水解反應后得到的物質，采用制備液相色譜法進行純化，即可；

其中，所述的制備液相色譜法中的流動相由無機鹽緩沖溶液和極性有機溶劑組成，檢測波長為273nm，收集14～26min的含有單丁酰環磷腺苷的洗脫液；即可，所述的無機鹽緩沖溶液的pH值為3～5；洗脫梯度為：0～30min內，流動相中的極性有機溶劑由10％～25％上升至40％；30～50min內，流動相中的極性有機溶劑由40％上升至85％～90％，其中，所述的百分比是指極性有機溶劑的體積與流動相總體積的體積比。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，按照如權利要求1所述的水解反應后得到的物質，與水混合，分別用醚類溶劑、酮類溶劑和氯代烴類溶劑萃取，水相濃縮后，再用有機溶劑萃取，有機相濃縮后，再采用制備液相色譜法進行純化，即可。

7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的制備液相色譜法中，所述的極性有機溶劑為乙腈或甲醇；和/或，所述的無機鹽緩沖溶液為醋酸-醋酸銨緩沖溶液、甲酸-甲酸銨緩沖液或磷酸-磷酸二氫鉀緩沖液；和/或，所述的無機鹽緩沖溶液的總摩爾濃度為0.3mmol/L～0.7mmol/L。

8.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的制備液相色譜法中的制備液相色譜儀為SD-1?PrepStar制備液相色譜儀；所述的制備液相色譜法中的色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱。

9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，當制備如式I所示的單丁酰環磷腺苷的鹽時，其包含下列步驟：將如權利要求5～8任一項所述的制備方法中收集到的含單丁酰環磷腺苷的洗脫液，直接與堿金屬鹽或堿土金屬鹽進行反應，即可。

10.一種如權利要求1～9任一項所述的制備方法制得的如式I所示的單丁酰環磷腺苷或其鹽在二丁酰環磷腺苷或其鹽藥品質量控制中的應用。