[發(fā)明專利]利伐沙班的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410301323.4
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN104016975B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁慧星;肖慶;李國弢;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 深圳市深佳知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)44285
• 代理人: 唐華明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種利伐沙班的制備方法。

背景技術(shù)

利伐沙班，英文通用名為rivaroxaban，中文商品名為拜瑞妥，英文商品名為Xarelto，由德國拜耳制藥公司開發(fā)，已獲FDA批準，用于預(yù)防深靜脈血栓形成(DVT)；利伐沙班是第一個獲批的Xa因子抑制劑,通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，可用于預(yù)防深層靜脈血栓形成、急性冠狀動脈綜合征和預(yù)防中風(fēng)，當(dāng)前，利伐沙班與達比加群酯被認為是未來最有前景的抗血栓藥物。

目前，文獻報道的利伐沙班的合成方法有以下三類：

一、以5-氯噻吩-2-酰氯為起始原料經(jīng)縮合，氧化，與4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮反應(yīng)后環(huán)合得到利伐沙班，但是在與4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮反應(yīng)后的產(chǎn)物還需要手性拆分得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物，因此，使得制備成本增加，且產(chǎn)率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，具體反應(yīng)路線如下：(參考文獻：WO-0147919)：

二、以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮為起始原料經(jīng)縮合，環(huán)合，與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)后，再與氯甲酸甲酯反應(yīng)得(S)-2-羥基-3-(1，3-二氧-異二氫吲哚-2-基)丙基-4-(3-氧-嗎啉)苯基氨基甲酸甲酯，經(jīng)縮合，在甲胺及乙醇作用下得利伐沙班，該法合成路線長，使得總收率較低；具體反應(yīng)路線如下(參考文獻：US20110034465)：

三、以3-氯-1，2-丙二醇為起始原料經(jīng)環(huán)合后，與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，然后與4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮反應(yīng)，在CDI及肼作用下得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮，在吡啶及四氫呋喃作用下與5-氯噻吩-2-酰氯反應(yīng)得利伐沙班，該法原料反應(yīng)位點多，副產(chǎn)物多，不利于產(chǎn)品的分離，因而也不適應(yīng)于工業(yè)化，具體反應(yīng)路線如下(參考文獻：Gutcait,A.et?al.Tetrahedron：Asymmetry1996，7(6)，1641-1648.Roehrig，S.et?al.J.Med.Chem.2005，48(19)，5900-5908.)：

綜上所述，現(xiàn)有的制備方法制備工藝復(fù)雜，副產(chǎn)物較多，不易于分離，總收率低，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明所要解決的問題在于提供一種利伐沙班的制備方法，本發(fā)明提供的制備方法簡單，總收率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種利伐沙班的制備方法，包括：

1)將4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮、(S)-(+)-N-(3-氨基-2羥基異丙基)鄰苯二甲酰亞胺和縛酸劑反應(yīng)，得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，

2)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化為利伐沙班。

優(yōu)選的，所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、三乙胺和DIPEA中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述步驟1)反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)和DMF中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮與所述(S)-(+)-N-(3-氨基-2羥基異丙基)鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1：(1～1.2)。

優(yōu)選的，所述4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮與縛酸劑的摩爾比為1：(1～3)。

優(yōu)選的，所述步驟2)具體為：

2-1)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、三光氣和四氫呋喃反應(yīng)，得到式(II)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，

2-2)將具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化為利伐沙班。

優(yōu)選的，所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物與所述四氫呋喃的用量比為1g：(20～50)mL。

優(yōu)選的，所述步驟2-2)具體為：

2-2-1)將具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物和甲胺溶液混合反應(yīng)，得到具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物，

2-2-2)具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物與具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物混合反應(yīng)，得到利伐沙班，

優(yōu)選的，所述甲胺溶液為甲胺水溶液，所述甲胺水溶液中的甲胺與甲胺水溶液的質(zhì)量比為(30～50)：100。

優(yōu)選的，所述步驟2-2-2)具體為：

2-2-2-1)將具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物酰化，得到具有式(V)結(jié)構(gòu)的化合物，

2-2-2-2)具有式(V)結(jié)構(gòu)的化合物與具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物混合反應(yīng)，得到利伐沙班。