[發明專利]利伐沙班的制備方法有效
| 申請號： | 201410301323.4 | 申請日： | 2014-06-27 |
| 公開（公告）號： | CN104016975B | 公開（公告）日： | 2017-01-11 |
| 發明（設計）人： | 袁慧星;肖慶;李國弢;馬亞平;袁建成 | 申請（專利權）人： | 深圳翰宇藥業股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D413/14 | 分類號： | C07D413/14 |
| 代理公司： | 深圳市深佳知識產權代理事務所(普通合伙)44285 | 代理人： | 唐華明 |
| 地址： | 518057 廣東省深圳市南山區*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 利伐沙班 制備 方法 | ||
1.一種利伐沙班的制備方法，包括：
1)將4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮、(S)-(+)-N-(3-氨基-2羥基異丙基)鄰苯二甲酰亞胺和縛酸劑反應，得到具有式(I)結構的化合物，
2)將具有式(I)結構的化合物轉化為利伐沙班。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、三乙胺和DIPEA中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1)反應的溶劑為四氫呋喃、二氧六環和DMF中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮與所述(S)-(+)-N-(3-氨基-2羥基異丙基)鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1：(1～1.2)。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮與縛酸劑的摩爾比為1：(1～3)。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2)具體為：
2-1)將具有式(I)結構的化合物、三光氣和四氫呋喃反應，得到式(II)所示的結構的化合物，
2-2)將具有式(II)結構的化合物轉化為利伐沙班。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述具有式(I)結構的化合物與所述四氫呋喃的用量比為1g：(20～50)mL。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟2-2)具體為：
2-2-1)將具有式(II)結構的化合物和甲胺溶液混合反應，得到具有式(III)結構的化合物，
2-2-2)具有式(III)結構的化合物與具有式(IV)結構的化合物混合反應，得到利伐沙班，
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述甲胺溶液為甲胺水溶液，所述甲胺水溶液中的甲胺與甲胺水溶液的質量比為(30～50)：100。
10.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述步驟2-2-2)具體為：
2-2-2-1)將具有式(IV)結構的化合物酰化，得到具有式(V)結構的化合物，
2-2-2-2)具有式(V)結構的化合物與具有式(III)結構的化合物混合反應，得到利伐沙班。
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