[發明專利]包含瘧原蟲抗原的疫苗

在審

• 申請號: 201410301031.0
• 申請日: 2005-09-14
• 公開（公告）號: CN104027795A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: J.D.科亨;N.G.托爾尼波特
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史密絲克萊恩生物有限公司
• 主分類號: A61K39/015
• 分類號: A61K39/015;A61P33/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;李炳愛

本申請是申請日為2005年9月14日，申請號為200580038022.6(PCT/EP2005/009995)，發明名稱為“包含瘧原蟲抗原的疫苗”的發明專利申請的分案申請。

本發明涉及瘧疾抗原免疫對抗瘧疾疾病的新用途。具體地說，本發明涉及子孢子抗原、具體地說為環子孢子(CS)蛋白或其片段免疫對抗嚴重瘧疾疾病的用途。

瘧疾是世界的主要健康問題之一。在20世紀中，經濟和社會發展連同抗瘧疾運動已導致在世界的大部分區域中根除了瘧疾，將世界上受感染區域由50％降至27％。盡管如此，根據預期的人口增長，預計至2010年世界一半人口(接近35億人)將居住在瘧疾傳播區域¹。現時的估計表明，每年由于瘧疾死亡的人數遠超過1百萬，僅非洲的龐大經濟成本就相當于每年1000億美元²。

這些數字突顯了全球性的瘧疾危機和向國際衛生機構提出的挑戰。此危機的原因是多方面的，范圍從可獲得的、可承受的和先前高效的藥物的廣泛抗性的出現，到衛生系統的衰弱和不足、資源缺乏。除非發現了控制該病的方法，否則改善健康和幼兒生存、減少貧困、增加安全性和增強最易受攻擊社群的全球性努力將失敗。

該疾病的一種最急性形式是由原生動物寄生蟲惡性瘧原蟲(Plasmodium?falciparum)引起的，該寄生蟲是由于瘧疾引起的大部分死亡的原因。

惡性瘧原蟲(P.falciparum)的生活周期復雜，需要人和蚊兩個寄主來完成。人的感染是由被感染蚊子唾液中的子孢子接種啟動的。子孢子遷移到肝臟并在那里感染肝細胞(肝期)，它們在肝細胞中分化，經紅細胞外胞內期(exoerythrocytic?intracellular?stage)進入裂殖子期，裂殖子感染紅細胞(RBC)，以啟動無性血液期中的周期性復制。該周期以RBC中的許多裂殖子分化成蚊子攝取的有性期配子體完成，在蚊子中有性期配子體在中央管中經過一系列時期的發育產生子孢子，子孢子遷移到唾液腺。

子孢子期的惡性瘧原蟲已被鑒定為瘧疾疫苗的一個潛在靶。子孢子的主要表面蛋白質稱為環子孢子蛋白質(CS蛋白質)。已對各種品系該蛋白質進行了克隆、表達和測序，例如NF54品系克隆3D7(Caspers等，Mol.Biochem.Parasitol.35，185-190，1989)。品系3D7的該蛋白質的特征是具有中央免疫顯性重復區，該區含有重復40次的四肽Asn-Ala-Asn-Pro，但其中散布了四個次要重復序列Asn-Val-Asp-Pro。在其它品系中，主要和次要重復序列的數目以及它們相對的位置有變化。這一中央部分與N和C末端部分側接，N和C末端部分由非重復的氨基酸序列組成，命名為CS蛋白質的無重復部分。

GlaxoSmithKline?Biologicals的基于CS蛋白的RTS，S瘧疾疫苗自1987年以來就處于研發中，目前是最先進的在研侯選瘧疾疫苗⁴。該疫苗特異性靶向紅細胞前期的惡性瘧原蟲，在未感染瘧疾的成年志愿者中賦予對實驗室培育的被感染蚊子傳遞的惡性瘧原蟲子孢子感染的保護，以及賦予半免疫成人抗天然暴露的保護^5，6。

RTS，S/AS02A(RTS，S加佐劑)用于在岡比亞進行的連續I期研究，包含6-11歲和1-5歲的兒童，該研究證實所述疫苗是安全的、良好耐受的和免疫原性的⁷。隨后，選擇兒科疫苗劑量并在包含1-4歲莫桑比克兒童的I期研究中進行研究，在該研究中發現所述疫苗是安全的、良好耐受的和免疫原性的⁸。

但是，長期以來人們一直堅持這樣的觀點：為在天然暴露的條件下獲得免于患惡性瘧原蟲引起的臨床疾病的保護作用，應需要一種以上的抗原，并應需要代表所述寄生蟲生命周期的多個時期的多種抗原(第3頁，Webster，Daniel?and?Hill，Adrian?V.S.Progress?with?new?malaria?vaccines.Bull?World?Health?Organ，Dec.2003，81卷，第12章，902-909頁，ISSN0042-9686；Hoffman?S.Save?the?children.Nature.2004年8月19日；430(7002)：940-1)。人們一般還持有這樣的觀點：對提供抗嚴重疾病的保護作用來說，例如來自紅細胞前期寄生蟲的CS的抗原應不是優選抗原，因為嚴重疾病由無性期寄生蟲引起，而紅細胞前期抗原如CS不在無性期寄生蟲上表達。