[發(fā)明專利]一種甘草次酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410298103.0
• 申請日: 2014-06-26
• 公開（公告）號: CN104045823A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉芝蘭;張留杰;黃世文;馬毅慧;匡映;劉佳;杜麗娜;卓仁禧
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/34;A61K49/00;A61K48/00;A61K9/127;A61P1/16
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種肝靶向長循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法和用途，具體涉及一種兩親性甘草次酸衍生物的合成方法，以及含有這種衍生物的脂質(zhì)體(liposome)及其作為藥物、生物活性物質(zhì)、示蹤物、診斷試劑或影像增強(qiáng)劑的肝靶向長循環(huán)載體的應(yīng)用。

背景技術(shù)

我國是世界上肝臟疾病的高發(fā)區(qū)，癌癥發(fā)病率處于世界前列，特別是肝癌、食道癌和胃癌的發(fā)病率為世界第一。當(dāng)前，據(jù)血清流行病學(xué)調(diào)查，我國人群的乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率為10％，約1.3億人，其中1/4的人最終將發(fā)展為慢性肝病，包括慢性肝炎、肝硬化和肝癌，丙肝病毒感染者也已超千萬人。然而，面對如此龐大的患者人群，治療現(xiàn)狀卻不容樂觀。肝臟的病變不僅危害肝臟，同時也會因代謝和解毒功能受損而影響心臟、大腦、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌和免疫力，引發(fā)各種心腦血管疾病和腫瘤，因此預(yù)防和治療肝臟病變對于人體極其重要。對于早期肝癌患者來說癌細(xì)胞并未擴(kuò)散到淋巴結(jié)和身體的其它部位，手術(shù)切除治療是最為有效的治療手段。然而肝癌的發(fā)病較隱匿，早期患者無明顯癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀前往醫(yī)院就診時，其病程大多已進(jìn)入中、晚期，錯過了手術(shù)治療的最佳時期。此時即使手術(shù)切除，治療成功率也僅為20％～30％。因此，實現(xiàn)肝癌的早期高靈敏檢測是手術(shù)治療能否成功的關(guān)鍵因素。這對于顯像學(xué)的發(fā)展提出了更高的要求。而對于肝炎、肝硬化以及中晚期肝癌患者：非手術(shù)治療，尤其是藥物治療就成為了綜合治療的重要手段之一?；熓悄壳俺耸中g(shù)治療之外最主要的治療方法。但傳統(tǒng)的化療方式是通過常規(guī)途徑給藥，當(dāng)達(dá)到一定的血藥濃度后藥物在全身分布，缺乏選擇性，在殺傷癌細(xì)胞的同時還會對其它正常臟器產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，不僅影響療效也給病人帶來巨大痛苦。由此可見傳統(tǒng)治療方法滯后，治療效果不好，不少治療方法甚至是邊治肝邊傷肝，使肝病治療陷入了一個久治不愈、久藥不果的怪圈。

因此改變化療的給藥途徑、變換藥物劑型等各種各樣的嘗試勢在必行，也從未間斷。靶向給藥系統(tǒng)可以將藥物運送到指定的靶器官或靶組織釋放，與傳統(tǒng)的化療相比，可以提高藥物在靶部位的藥理作用強(qiáng)度，明顯降低藥物毒副作用，提高治療效果。

隨著對細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)功能認(rèn)識的不斷深入，近年來受體介導(dǎo)的肝靶向遞送系統(tǒng)成為研究熱點。它是采用物理或化學(xué)的方法將特定的配基引入藥物載體，通過配基與肝臟細(xì)胞膜上的受體發(fā)生特異性相互作用，將藥物、基因等化學(xué)物質(zhì)選擇性地輸送至肝臟，提高負(fù)載物在肝臟部位的濃度，延長其半衰期，從而達(dá)到減少用藥劑量和給藥次數(shù)，降低藥物毒副作用，減少對其它臟器的損傷，提高藥效。

納米顆粒和細(xì)胞的相互作用包括細(xì)胞吞噬、被動靶向、主動靶向等。被動靶向指的是載藥微粒進(jìn)入體內(nèi)后，由于腫瘤與正常組織間血管密度及滲透性的差異或被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬的自然傾向而產(chǎn)生的體內(nèi)分布特征。一般認(rèn)為：被動靶向的微粒經(jīng)靜脈注射后其在體內(nèi)的分布首先取決于粒徑的大?。盒∮?00nm的納米囊或納米球可緩慢積集骨髓；100～200nm的納米粒子可富集于實體腫瘤部位；0.2～0.3μm的粒子一般被肝脾中的巨噬細(xì)胞攝??；大于7μm的微粒通常被肺毛細(xì)血管床截留進(jìn)入肺組織或肺氣泡。

肝臟擁有人體內(nèi)數(shù)量最多的吞噬細(xì)胞——枯否細(xì)胞(KCs)，約占吞噬細(xì)胞總數(shù)的80％。研究表明，具有以下特征的顆粒會被迅速清除，并在肝脾等器官累積，從而產(chǎn)生一定被動靶向功效：①擁有較大的粒徑(直徑>200nm)；②非球形顆粒；③表面具有較強(qiáng)疏水性；④表面具有高密度電荷。由此可見，被動肝靶向給藥體系主要依賴于體內(nèi)的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)。因此利用MPS的吞噬功能就成為了肝靶向給藥的有效途徑。盡管MPS靶向?qū)τ谥委煾文[瘤具有一定的促進(jìn)作用，但眾所周知，惡性肝腫瘤往往發(fā)生在肝實質(zhì)細(xì)胞，而MPS會將大量藥物聚集在枯否細(xì)胞中，這就造成大量藥物無法直接作用于腫瘤部位，影響治療效果。因此開發(fā)肝實質(zhì)細(xì)胞靶向給藥系統(tǒng)就顯得尤為重要(王蔚，袁直，“肝靶向納米給藥系統(tǒng)的最新研究進(jìn)展”，高分子通報，2013，1：137～154)。

主動靶向給藥系統(tǒng)主要包括三個部分：靶向基團(tuán)、載體以及藥物。主動靶向給藥就是載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性地富集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)中。為了降低MPS系統(tǒng)對主動靶向效率的影響，首先應(yīng)保證藥物載體能逃離MPS的吞噬，并實現(xiàn)在血液內(nèi)的長效循環(huán)。因此，一般均需對納米粒子表面進(jìn)行親水改性并控制其粒徑在100～200nm之間(亦有文獻(xiàn)報道為50～150nm)。由于PEG具有高親水性、高體積排阻效應(yīng)以及低毒性已經(jīng)成為目前最常用的親水改性試劑。