[發明專利]一種2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的制備方法

無效

• 申請號: 201410294971.1
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN104059004A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;申造
• 申請（專利權）人: 江蘇斯威森生物醫藥工程研究中心有限公司
• 主分類號: C07C323/52
• 分類號: C07C323/52;C07C319/14
• 代理公司: 常州市維益專利事務所 32211
• 代理人: 王涵江

技術領域

本發明涉及有機化學領域，具體的說是一種2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的制備方法。

背景技術

2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯是2-[(二苯基甲基)巰基]乙酸酯的含鹵衍生物。

2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯是用于合成4,4’-二鹵-莫達非尼的中間體，2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯與2-[(二苯基甲基)巰基]乙酸酯類似，合成方法也有類似，根據以往2-[(二苯基甲基)巰基]乙酸酯的合成經驗，經過工藝改造，可以合成該產物。

在中國專利CN1735591A(S.羅斯D.克雷恩)中描述了2-[(二苯基甲基)巰基]乙酸甲酯的結構，公開了一種大規模合成2-[(二苯基甲基)巰基]乙酸甲酯的路線，其結果具有較高的收率。

在美國專利US4177290A中報道，二苯甲醇與硫脲縮合、氯乙酸取代、合成2-[(二苯基甲基)巰基]乙酸。

在中國專利CN1871211A(悉尼·梁)中，使用鹵代乙酸酯與硫脲和二苯甲醇的反應產物反應，制備二苯甲基硫代乙酸酯。

在中國專利CN1986527A中報道，二苯甲醇為原料，與溴素反應得到中間體二苯溴甲烷，再與巰基乙酸縮合，反應得到中間體二苯甲巰基乙酸。

在文獻(《中國藥物化學雜質》，1999,9(2):132)所述，采用如下方法使用二苯氯甲烷與巰基乙酸乙酯反應，產物進行層析分離得到2-[(二苯基甲基)巰基]乙酸乙酯。

本發明在查閱大量文獻的基礎下進行實驗，總結經驗，其目的是提供無需隨后進行純化步驟即可以直接高收率地獲得高純度的2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的方法。尋求簡單、易于操作，收率高、質量好的工藝。

發明內容

本發明的目的是提供高收率地獲得高純度的2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的方法。尋求工藝簡單、易于操作，收率高、質量好的2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的合成方法。

本發明采用如下技術方案：一種2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的合成方法，包括以下步驟：

(1)將4,4’-二鹵-二苯基甲醇轉化為4,4’-二鹵-二苯基甲醇羧酸酯；

(2)將4,4’-二鹵-二苯基甲醇羧酸酯轉化為2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯；

(3)經過萃取得到2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯，使用混合溶劑加熱溶解，冷卻后獲得2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯純品。

步驟(1)中所述4,4’-二鹵-二苯基甲醇羧酸酯的合成方法具體為：將酸酐稀釋于非質子溶劑中，將得到的溶液冷卻后，在一定的溫度下攪拌并滴加無機酸，在合適的反應溫度下加入4,4’-二鹵-二苯基甲醇進行反應。

步驟(2)中所述2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的具體合成方法為：向步驟(1)所述反應液中滴加巰基乙酸酯，然后在適宜的反應溫度下進行反應。

步驟(1)中，可用酸酐為乙酸酐或丙酸酐或丁酸酐。

步驟(1)中，可用非質子溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳。

步驟(1)中，可用無機酸為硫酸或鹽酸或丁酸或磷酸。

步驟(1)所述反應溫度為-5～20℃。

步驟(2)所述，巰基乙酸酯為巰基乙酸甲酯或巰基乙酸乙酯或巰基乙酸丙酯或巰基乙酸異丙酯。

步驟(2)的反應溫度為10～30℃。

步驟(3)所述混合溶劑為甲醇和乙酸乙酯混合溶劑，其比例為甲醇：乙酸乙酯＝1:1～10。

本發明的優點是：

1、在傳統藥物合成工藝的基礎上，開發新產品，采用新的原料和結晶方法，工藝過程易于操作，條件溫和，能耗低。

2、反應收率好，總收率最高可達80％，純度可達98.5％以上。

附圖說明

圖1為2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的結構式,其中X為鹵素原子，包括F、Cl、Br，R為烴基，包括-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃CH₃)₂。

具體實施方式

以下實施案例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。