[發(fā)明專利]一種銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410291439.4
• 申請(qǐng)日: 2014-06-25
• 公開（公告）號(hào): CN104042643B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐希明;石小磊;朱源;余江南;沈玉萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K36/16
• 分類號(hào): A61K36/16;A61K9/16;A61P9/00
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所32207
• 代理人: 黃嘉棟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸及其制備方法。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是當(dāng)今世界上威脅人類最嚴(yán)重的疾病之一，其發(fā)病率和死亡率已超過腫瘤性疾病而躍居世界第一。化學(xué)藥品在此方面尚無(wú)突破性的治療方法：鈣離子阻斷劑具有一定的療效，但其神經(jīng)毒副作用嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用；溶栓藥物雖具有一定的作用，但其有一定的致出血風(fēng)險(xiǎn)。

銀杏酮酯(GBE50)為新一代銀杏葉提取物，含多種有效成分，具有改善人體血液循環(huán)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈作用；有效防止心肌和腦局部缺血，改善老年性癡呆和血管性癡呆高危人群的認(rèn)知功能。

肖璐等將銀杏黃酮類化合物制備成自微乳化口腔速溶膜，所選用的油相和乳化劑有較強(qiáng)的副毒性，且未進(jìn)行與市售制劑的生物利用度比較[肖璐，易濤，劉穎.銀杏葉總黃酮自微乳化口腔速溶膜的制備及其性質(zhì)研究.中草藥，2011，42(8)：1517-1522]。

熊穎等制備了銀杏酮酯自微乳化膠囊，存在滲漏，不穩(wěn)定等問題，未涉及到有緩釋作用[熊穎,胡志華,朱金段,等.銀杏酮酯口服自微乳的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究.中藥新藥與臨床藥理,2011,22(5):542-545]。

銀杏酮酯上市片劑或滴丸，均存在口服后，半衰期短，生物利用度低等問題。CN101780030A公開了一種銀杏黃酮苷元固體分散體及其制備方法，解決了銀杏黃酮苷元溶解度低、穩(wěn)定性及固體分散體易老化的問題，但發(fā)明未公開銀杏黃酮苷元體內(nèi)血藥濃度測(cè)定及藥動(dòng)學(xué)。CN101548994A公開了一種銀杏酮酯口服前體脂質(zhì)體及制備方法，固體脂質(zhì)體雖然能增加黃酮類化合物的溶解度，也有一定的緩釋作用，但制備工藝復(fù)雜，脂質(zhì)體需加入保護(hù)劑才能提高穩(wěn)定性、降低滲漏率。CN101879194A公開了一種銀杏酮酯滴丸的制備方法，主要針對(duì)銀杏酮酯滴丸在制備過程中存在花丸、浪費(fèi)材料、滴丸起效慢的問題，但未公開銀杏酮酯滴丸的體外釋放度和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種采用銀杏酮酯自微乳液作粘合劑制得的銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸，它能改善現(xiàn)有普通口服制劑存在的溶解度差、穩(wěn)定性不高、生物利用度低及不能長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度的問題。

本發(fā)明的另一目的是提供這種銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸，緩釋微丸由含藥丸芯與緩釋層組成，其中含藥丸芯組成包括銀杏酮酯自微乳液、微晶纖維素及交聯(lián)聚維酮，含藥丸芯組分之間的質(zhì)量比為：銀杏酮酯自微乳液:微晶纖維素:交聯(lián)聚維酮＝1:0.58～0.75:0.083～0.25，含藥丸芯采用擠出滾圓技術(shù)制得；緩釋層包衣材料為緩釋包衣材料，其組成包括：乙基纖維素、抗粘劑滑石粉和增塑劑聚乙二醇4000，它們之間的質(zhì)量比為乙基纖維素∶滑石粉∶聚乙二醇4000＝0.01～0.05:0.0015～0.03:0.001～0.015，每100g含藥丸芯所用緩釋包衣材料為2～10g。

上述的銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸，其特征在于銀杏固體自微乳液由銀杏酮酯、中鏈油、聚氧乙烯蓖麻油-EL35和聚乙二醇400組成，它們之間的質(zhì)量比為銀杏酮酯∶中鏈油∶聚氧乙烯蓖麻油-EL35∶聚乙二醇400＝1:0.5～2:1.5～2.25:1.5～2.25。

一種上述的銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸的制備方法，它包括以下三個(gè)步驟：

(1)按上述的銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸的銀杏固體自微乳液處方稱取中鏈油、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚乙二醇，攪拌均勻，加入銀杏酮酯，攪拌24h至完全溶解，過濾，制得銀杏酮酯自微乳液；

(2)按上述銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸的含藥丸芯的處方稱取微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮，按等量遞增混合均勻；以步驟(1)制得的銀杏自微乳液為粘合劑制軟材，采用擠出滾圓包衣機(jī)制備含藥丸芯，將含藥丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出；

(3)配制包衣液：按上述的包衣液的處方稱取乙基纖維素、滑石粉、和PEG4000，用無(wú)水乙醇溶液溶解，稱取100g含藥丸芯，放入擠出滾圓包衣機(jī)中預(yù)熱10min，用包衣液進(jìn)行包衣，含藥丸芯增重2％～10％，包衣結(jié)束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得銀杏酮酯固體自微乳緩釋微丸。

有益效果