[發明專利]千層紙素A及其前體藥物作為兒茶酚類藥物增效劑的應用

在審

• 申請號: 201410290565.8
• 申請日: 2014-06-24
• 公開（公告）號: CN105315251A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發明（設計）人: 楊凌;王平;葛廣波;寧靜;夏楊柳
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07H17/07;C07H1/00;A61K31/7048;A61K31/352;A61P9/12;A61P11/06;A61P25/16;A61K31/198
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 張晨

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種千層紙素A及其前體藥物作為兒茶酚類藥物增效劑的應用。

背景技術

兒茶酚類化合物具有多種藥理活性，在炎癥、癌癥、神經遞質傳導、高血壓以及糖尿病等多種疾病的治療中發揮重要的作用。例如兒茶酚類藥物左旋多巴作為多巴胺的前藥來補充帕金森癥(PD)患者腦中多巴胺的不足，多巴胺替代療法是治療帕金森癥最有效的手段【EurNeurol.2009；62:1-8】。值得注意的是，左旋多巴只有到達大腦才能發揮作用，但由于其在外周組織中極易被兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)、以及磺基轉移酶(SULT)等Ⅱ相酶所代謝，單獨使用時幾乎沒有藥效，其中COMT酶介導的甲基化是兒茶酚類藥物代謝的一條重要代謝途徑。國內外臨床研究已證實左旋多巴與COMT酶抑制劑聯用能顯著增強左旋多巴的療效【PharmacolRev.1999；51:593-628】。開發安全高效的COMT酶抑制劑作為兒茶酚類藥物的增效劑具有重要意義。

大量國內外研究認為兒茶酚基團是COMT酶抑制劑所必需的藥效基團[CNSDrugReviews,2007；13(3):352–379]，但具有兒茶酚基團的化合物通常容易被COMT、UGT、SULT等Ⅱ相酶所代謝，具有消除迅速、生物利用度低、半衰期短等不良的ADME性質。為了增強COMT酶抑制劑的抑制能力和代謝穩定性，兒茶酚的鄰位常常會引入硝基等吸電子基團，但硝基會在CYP等氧化酶作用下形成高反應活性的醌亞胺結構，進而同生物大分子結合產生嚴重的生物激活毒性(ChemResToxicol.2003；16(2):123-8.)。目前，已上市的COMT酶抑制劑(如托卡朋、恩托卡朋)在體內的抑制活性偏低、代謝半衰期短、連續使用易引發肝、腎毒性等諸多缺陷，長期使用會引發嚴重的不良反應【Neurology2004；62:39-46】。

發明人前期研究發現兒茶酚類黃酮化合物具有較好的COMT酶抑制活性，但其透膜能力較差，導致其口服生物利用度不佳。在此基礎上，通過對系列化合物的結構-COMT抑制活性及結構-ADME屬性研究發現6-甲氧基黃芩素(千層紙素A)雖然不具有兒茶酚基團，但仍具有較好的COMT酶抑制活性且其透膜能力得到明顯改善。在此基礎上，對千層紙素A進一步通過化學衍生形成前體藥物，使其體內代謝半衰期得以延長，克服了黃酮兒茶酚類化合物在成藥性上的缺陷，因而具有良好的口服成藥前景。

發明內容

本發明針對已有兒茶酚類藥物增效劑(如左旋多巴增效劑)存在的多種缺陷(體內抑制活性偏低、代謝迅速、連續使用易引發肝、腎毒性等)，在前期工作的基礎上，通過系列化合物的結構-藥效、結構-安全性、結構-ADME屬性的多維屬性評估和優化，研發了上述新型兒茶酚類藥物的增效劑，該類增效劑具有安全、高效、口服吸收好等成藥特征。

本發明提供了一種千層紙素A及其前體藥物，該類化合物作為兒茶酚類藥物增效劑，具有如下結構通式：

其中，R為氫、羧酸酯及葡萄糖醛酸等取代基。

所述羧酸酯為乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯及其他烷基酯中的任意一種。

所述千層紙素A及其前體藥物，其作用靶點為COMT酶，上述任意一種或幾種化合物均可強效抑制人及哺乳動物外周分布的COMT酶，進而減緩該酶對兒茶酚類藥物的代謝，提高兒茶酚類藥物的血藥濃度和持效時間。

所述千層紙素A及其前體藥物在結構上不同于已報道的典型COMT酶抑制劑(均具有兒茶酚結構)，其并不具有兒茶酚結構，且在抑制類型上也并非競爭性抑制，而呈現出混合型抑制的特征。

本發明還提供了千層紙素A及其前體藥物作為兒茶酚類藥物增效劑的應用，上述千層紙素A及其前體藥物中的一種或幾種化合物均可與左旋多巴按一定比例混合后做成藥物組合物并用于帕金森病的治療。

千層紙素A或其前體藥物與左旋多巴合用的摩爾比為1/5～10:1，優選摩爾比為1～5:1。

本發明提供千層紙素A及其前體藥物作為兒茶酚類藥物增效劑的應用，任意一種或幾種化合物還可與其它兒茶酚類藥物按照一定比例混合后做成藥物組合物。如與甲基多巴做成藥物組合物用于高血壓癥的治療；與β受體激動劑異丙腎上腺素做成藥物組合物用于支氣管哮喘癥的治療。

上述藥物組合物可采用各種藥用口服劑型，如普通片劑、緩釋片、膠囊劑、滴丸等口服劑。

本發明涉及的新型左旋多巴增效劑，具有如下四大優點：