[發明專利]ALK抑制劑克唑替尼及其類似物或鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201410290562.4
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN105272966A
• 公開（公告）日: 2016-01-27
• 發明（設計）人: 龍霞
• 申請（專利權）人: 南京雷科星生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術領域

本發明涉及一種抗癌藥物的合成方法，尤其涉及一種ALK抑制劑克唑替尼及其類似物或鹽的制備方法。

背景技術

克里唑替尼(crizotinib),化學名為3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是一種高活性的ALK/c-Met抑制劑，目前臨床上主要用于治療ALK陽性局部晚期或轉移的非小細胞肺癌。

現有克唑替尼的生產工藝，首先是由從2,6-二氯-3-氟苯乙酮經不對稱還原或則還原后拆分所得的(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇與3-羥基-2-硝基吡啶經Mitsunobu反應得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶，再經催化還原、溴代反應、Boc保護、Suzuki偶聯、去保護基、等八步反應完成。該合成路線較長、反應收率偏低，提高了克唑替尼的生產成本。

發明內容

發明目的：本發明的目的是提供一種能縮短反應路線、提高收率的ALK抑制劑克唑替尼或其類似物或其鹽的制備方法。

技術方案：本發明所述的ALK抑制劑克唑替尼的制備方法，包括如下步驟：

(1)2-硝基取代吡啶與硼酸或硼酸酯A1偶聯生產中間體(I)

其中，R1、R2均代表氫原子或者鹵素原子，所述鹵素原子為氟、氯、溴或碘原子，R3代表N-保護基或者叔丁基羰基，R4代表氫原子或者烷基；

(2)(I)與(R)-取代苯乙醇發生取代反應生產中間體(II)

其中，X、Y、Z均代表氫原子或者鹵素原子；

(3)中間體(II)與還原劑A3反應生成中間體(III)

(4)中間體(III)與酸A4在溶劑中反應得到最終產物克唑替尼

步驟(1)中控制的反應條件為：溫度為25-120℃，使用鈀催化劑，使用極性溶劑，使用堿性溶液，反應時間為1-12h。所述鈀催化劑為四(三苯基膦)鈀或醋酸鈀；所述溶劑為DMF、DMSO或水；所述堿性溶液為碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、磷酸鉀或磷酸氫鉀水溶液。

步驟(2)中控制的反應條件為：溫度為40-150℃；使用DMF、DMSO或叔丁醇作溶劑；使用氫化鈉或者叔丁醇鉀作堿；反應時間為4-16h。所述(R)-取代苯乙醇為2，6-二氯-3-氟苯乙醇。

步驟(3)中控制的反應條件為：溫度為25-80℃；所述還原劑A3為金屬粉末或氫氣；使用鈀碳或者蘭尼鎳作催化劑；反應時間為4-12h。所述金屬粉末為鐵粉或者鋅粉。

步驟(4)中控制的反應條件為：溫度為25-40℃；所述酸A4為三氟醋酸或者鹽酸；所述溶劑為二氯甲烷或水；反應時間為4-12h。

本發明所述ALK抑制劑克唑替尼鹽的制備方法，所述鹽為克唑替尼鹽酸鹽或克唑替尼三氟醋酸鹽。

有益效果：本發明與現有技術相比，其顯著優點為：首先，本發明方法的合成步數較現有克唑替尼合成路線步數減少，從起始原料到最終產物只有四步化學反應；其次，通過本發明方法制備的克唑替尼總收率顯著提高，可以達到35％左右，而現有方法的收率只有10％左右；同時，本發明方法直接使用(R)-構型的苯乙醇、例如(R)-2，6-二氯-3-氟苯乙醇作為原料，有利于原料的充分利用，而現有克唑替尼的合成工藝都需用到(S)-構型的苯乙醇為原料，而該化合物需從2，6-二氯-3-氟苯乙醇消旋體進行手性拆分得到(S)-構型的苯乙醇和(R)-構型的苯乙醇，而拆分的(R)-構型的2，6-二氯-3-氟苯乙醇除非轉化為(S)-構型的2,6-二氯-3-氟苯乙醇，否則不能得到很好利用；最后，本發明適用于工業化生產。

附圖說明

圖1為本發明終產物的高效液相色譜圖；

圖2為本發明終產物的質譜圖；

圖3為本發明的終產物核磁共振氫譜圖。

具體實施方式：

下面對本發明的技術方案作進一步說明。

實施例1：

步驟1：1-(4’-N-Boc)-1’--哌啶-3-(3”-氟-2”-硝基)-5”-吡啶吡唑的制備