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[發明專利]ALK抑制劑克唑替尼及其類似物或鹽的制備方法在審

專利信息
申請號: 201410290562.4 申請日: 2014-06-25
公開(公告)號: CN105272966A 公開(公告)日: 2016-01-27
發明(設計)人: 龍霞 申請(專利權)人: 南京雷科星生物技術有限公司
主分類號: C07D401/14 分類號: C07D401/14
代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204 代理人: 柏尚春
地址: 210038 江蘇*** 國省代碼: 江蘇;32
權利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要:
搜索關鍵詞: alk 抑制劑 克唑替尼 及其 類似物 制備 方法
【說明書】:

技術領域

發明涉及一種抗癌藥物的合成方法,尤其涉及一種ALK抑制劑克唑替尼及其類似物或鹽的制備方法。

背景技術

克里唑替尼(crizotinib),化學名為3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶,是一種高活性的ALK/c-Met抑制劑,目前臨床上主要用于治療ALK陽性局部晚期或轉移的非小細胞肺癌。

現有克唑替尼的生產工藝,首先是由從2,6-二氯-3-氟苯乙酮經不對稱還原或則還原后拆分所得的(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇與3-羥基-2-硝基吡啶經Mitsunobu反應得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶,再經催化還原、溴代反應、Boc保護、Suzuki偶聯、去保護基、等八步反應完成。該合成路線較長、反應收率偏低,提高了克唑替尼的生產成本。

發明內容

發明目的:本發明的目的是提供一種能縮短反應路線、提高收率的ALK抑制劑克唑替尼或其類似物或其鹽的制備方法。

技術方案:本發明所述的ALK抑制劑克唑替尼的制備方法,包括如下步驟:

(1)2-硝基取代吡啶與硼酸或硼酸酯A1偶聯生產中間體(I)

其中,R1、R2均代表氫原子或者鹵素原子,所述鹵素原子為氟、氯、溴或碘原子,R3代表N-保護基或者叔丁基羰基,R4代表氫原子或者烷基;

(2)(I)與(R)-取代苯乙醇發生取代反應生產中間體(II)

其中,X、Y、Z均代表氫原子或者鹵素原子;

(3)中間體(II)與還原劑A3反應生成中間體(III)

(4)中間體(III)與酸A4在溶劑中反應得到最終產物克唑替尼

步驟(1)中控制的反應條件為:溫度為25-120℃,使用鈀催化劑,使用極性溶劑,使用堿性溶液,反應時間為1-12h。所述鈀催化劑為四(三苯基膦)鈀或醋酸鈀;所述溶劑為DMF、DMSO或水;所述堿性溶液為碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、磷酸鉀或磷酸氫鉀水溶液。

步驟(2)中控制的反應條件為:溫度為40-150℃;使用DMF、DMSO或叔丁醇作溶劑;使用氫化鈉或者叔丁醇鉀作堿;反應時間為4-16h。所述(R)-取代苯乙醇為2,6-二氯-3-氟苯乙醇。

步驟(3)中控制的反應條件為:溫度為25-80℃;所述還原劑A3為金屬粉末或氫氣;使用鈀碳或者蘭尼鎳作催化劑;反應時間為4-12h。所述金屬粉末為鐵粉或者鋅粉。

步驟(4)中控制的反應條件為:溫度為25-40℃;所述酸A4為三氟醋酸或者鹽酸;所述溶劑為二氯甲烷或水;反應時間為4-12h。

本發明所述ALK抑制劑克唑替尼鹽的制備方法,所述鹽為克唑替尼鹽酸鹽或克唑替尼三氟醋酸鹽。

有益效果:本發明與現有技術相比,其顯著優點為:首先,本發明方法的合成步數較現有克唑替尼合成路線步數減少,從起始原料到最終產物只有四步化學反應;其次,通過本發明方法制備的克唑替尼總收率顯著提高,可以達到35%左右,而現有方法的收率只有10%左右;同時,本發明方法直接使用(R)-構型的苯乙醇、例如(R)-2,6-二氯-3-氟苯乙醇作為原料,有利于原料的充分利用,而現有克唑替尼的合成工藝都需用到(S)-構型的苯乙醇為原料,而該化合物需從2,6-二氯-3-氟苯乙醇消旋體進行手性拆分得到(S)-構型的苯乙醇和(R)-構型的苯乙醇,而拆分的(R)-構型的2,6-二氯-3-氟苯乙醇除非轉化為(S)-構型的2,6-二氯-3-氟苯乙醇,否則不能得到很好利用;最后,本發明適用于工業化生產。

附圖說明

圖1為本發明終產物的高效液相色譜圖;

圖2為本發明終產物的質譜圖;

圖3為本發明的終產物核磁共振氫譜圖。

具體實施方式:

下面對本發明的技術方案作進一步說明。

實施例1:

步驟1:1-(4’-N-Boc)-1’--哌啶-3-(3”-氟-2”-硝基)-5”-吡啶吡唑的制備

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