[發(fā)明專利]ALK抑制劑克唑替尼及其類似物或鹽的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410290562.4 | 申請日: | 2014-06-25 |
| 公開(公告)號: | CN105272966A | 公開(公告)日: | 2016-01-27 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人: | 龍霞 | 申請(專利權(quán))人: | 南京雷科星生物技術(shù)有限公司 |
| 主分類號: | C07D401/14 | 分類號: | C07D401/14 |
| 代理公司: | 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204 | 代理人: | 柏尚春 |
| 地址: | 210038 江蘇*** | 國省代碼: | 江蘇;32 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | alk 抑制劑 克唑替尼 及其 類似物 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物的合成方法,尤其涉及一種ALK抑制劑克唑替尼及其類似物或鹽的制備方法。
背景技術(shù)
克里唑替尼(crizotinib),化學(xué)名為3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶,是一種高活性的ALK/c-Met抑制劑,目前臨床上主要用于治療ALK陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌。
現(xiàn)有克唑替尼的生產(chǎn)工藝,首先是由從2,6-二氯-3-氟苯乙酮經(jīng)不對稱還原或則還原后拆分所得的(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇與3-羥基-2-硝基吡啶經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶,再經(jīng)催化還原、溴代反應(yīng)、Boc保護、Suzuki偶聯(lián)、去保護基、等八步反應(yīng)完成。該合成路線較長、反應(yīng)收率偏低,提高了克唑替尼的生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的:本發(fā)明的目的是提供一種能縮短反應(yīng)路線、提高收率的ALK抑制劑克唑替尼或其類似物或其鹽的制備方法。
技術(shù)方案:本發(fā)明所述的ALK抑制劑克唑替尼的制備方法,包括如下步驟:
(1)2-硝基取代吡啶與硼酸或硼酸酯A1偶聯(lián)生產(chǎn)中間體(I)
其中,R1、R2均代表氫原子或者鹵素原子,所述鹵素原子為氟、氯、溴或碘原子,R3代表N-保護基或者叔丁基羰基,R4代表氫原子或者烷基;
(2)(I)與(R)-取代苯乙醇發(fā)生取代反應(yīng)生產(chǎn)中間體(II)
其中,X、Y、Z均代表氫原子或者鹵素原子;
(3)中間體(II)與還原劑A3反應(yīng)生成中間體(III)
(4)中間體(III)與酸A4在溶劑中反應(yīng)得到最終產(chǎn)物克唑替尼
步驟(1)中控制的反應(yīng)條件為:溫度為25-120℃,使用鈀催化劑,使用極性溶劑,使用堿性溶液,反應(yīng)時間為1-12h。所述鈀催化劑為四(三苯基膦)鈀或醋酸鈀;所述溶劑為DMF、DMSO或水;所述堿性溶液為碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、磷酸鉀或磷酸氫鉀水溶液。
步驟(2)中控制的反應(yīng)條件為:溫度為40-150℃;使用DMF、DMSO或叔丁醇作溶劑;使用氫化鈉或者叔丁醇鉀作堿;反應(yīng)時間為4-16h。所述(R)-取代苯乙醇為2,6-二氯-3-氟苯乙醇。
步驟(3)中控制的反應(yīng)條件為:溫度為25-80℃;所述還原劑A3為金屬粉末或氫氣;使用鈀碳或者蘭尼鎳作催化劑;反應(yīng)時間為4-12h。所述金屬粉末為鐵粉或者鋅粉。
步驟(4)中控制的反應(yīng)條件為:溫度為25-40℃;所述酸A4為三氟醋酸或者鹽酸;所述溶劑為二氯甲烷或水;反應(yīng)時間為4-12h。
本發(fā)明所述ALK抑制劑克唑替尼鹽的制備方法,所述鹽為克唑替尼鹽酸鹽或克唑替尼三氟醋酸鹽。
有益效果:本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比,其顯著優(yōu)點為:首先,本發(fā)明方法的合成步數(shù)較現(xiàn)有克唑替尼合成路線步數(shù)減少,從起始原料到最終產(chǎn)物只有四步化學(xué)反應(yīng);其次,通過本發(fā)明方法制備的克唑替尼總收率顯著提高,可以達到35%左右,而現(xiàn)有方法的收率只有10%左右;同時,本發(fā)明方法直接使用(R)-構(gòu)型的苯乙醇、例如(R)-2,6-二氯-3-氟苯乙醇作為原料,有利于原料的充分利用,而現(xiàn)有克唑替尼的合成工藝都需用到(S)-構(gòu)型的苯乙醇為原料,而該化合物需從2,6-二氯-3-氟苯乙醇消旋體進行手性拆分得到(S)-構(gòu)型的苯乙醇和(R)-構(gòu)型的苯乙醇,而拆分的(R)-構(gòu)型的2,6-二氯-3-氟苯乙醇除非轉(zhuǎn)化為(S)-構(gòu)型的2,6-二氯-3-氟苯乙醇,否則不能得到很好利用;最后,本發(fā)明適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
附圖說明
圖1為本發(fā)明終產(chǎn)物的高效液相色譜圖;
圖2為本發(fā)明終產(chǎn)物的質(zhì)譜圖;
圖3為本發(fā)明的終產(chǎn)物核磁共振氫譜圖。
具體實施方式:
下面對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步說明。
實施例1:
步驟1:1-(4’-N-Boc)-1’--哌啶-3-(3”-氟-2”-硝基)-5”-吡啶吡唑的制備
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