[發明專利]ALK抑制劑克唑替尼及其類似物或鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201410290562.4
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN105272966A
• 公開（公告）日: 2016-01-27
• 發明（設計）人: 龍霞
• 申請（專利權）人: 南京雷科星生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

1.一種ALK抑制劑克唑替尼及其類似物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)2-硝基取代吡啶與硼酸或硼酸酯A1偶聯生產中間體(I)

其中，R1、R2均代表氫原子或者鹵素原子，所述鹵素原子為氟、氯、溴或碘原子，R3代表N-保護基或者叔丁基羰基，R4代表氫原子或者烷基；

(2)(I)與(R)-取代苯乙醇發生取代反應生產中間體(II)

其中，X、Y、Z均代表氫原子或者鹵素原子；

(3)中間體(II)與還原劑A3反應生成中間體(III)

(4)中間體(III)與酸A4在溶劑中反應得到最終產物克唑替尼

2.根據權利要求1所述ALK抑制劑克唑替尼及其類似物的制備方法，其特征在于：步驟(1)中控制的反應條件為：溫度為25-120℃，使用鈀催化劑，使用極性溶劑，使用堿性溶液，反應時間為1-12h。

3.根據權利要求2所述ALK抑制劑克唑替尼及其類似物的制備方法，其特征在于：所述鈀催化劑為四(三苯基膦)鈀或醋酸鈀；所述溶劑為DMF、DMSO或水；所述堿性溶液為碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、磷酸鉀或磷酸氫鉀水溶液。

4.根據權利要求1所述ALK抑制劑克唑替尼及其類似物的制備方法，其特征在于：步驟(2)中控制的反應條件為：溫度為40-150℃；使用DMF、DMSO或叔丁醇作溶劑；使用氫化鈉或者叔丁醇鉀作堿；反應時間為4-16h。

5.根據權利要求1或4所述ALK抑制劑克唑替尼及其類似物的制備方法，其特征在于：所述(R)-取代苯乙醇為2，6-二氯-3-氟苯乙醇。

6.根據權利要求1所述ALK抑制劑克唑替尼及其類似物的制備方法，其特征在于：步驟(3)中控制的反應條件為：溫度為25-80℃；所述還原劑A3為金屬粉末或氫氣；使用鈀碳或者蘭尼鎳作催化劑；反應時間為4-12h。

7.根據權利要求6所述ALK抑制劑克唑替尼及其類似物的制備方法，其特征在于：所述金屬粉末為鐵粉或者鋅粉。

8.根據權利要求1所述ALK抑制劑克唑替尼及其類似物的制備方法，其特征在于：步驟(4)中控制的反應條件為：溫度為25-40℃；所述酸A4為三氟醋酸或者鹽酸；所述溶劑為二氯甲烷或水；反應時間為4-12h。

9.根據權利要求1所述ALK抑制劑克唑替尼鹽的制備方法，其特征在于：所述鹽為克唑替尼鹽酸鹽或克唑替尼三氟醋酸鹽。