[發明專利]GnRH多肽?甲氨蝶呤偶聯物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201410290110.6
• 申請日: 2014-06-24
• 公開（公告）號: CN104371009B
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發明（設計）人: 孫祖越;朱圣生
• 申請（專利權）人: 上海市計劃生育科學研究所
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/107;A61K47/64;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司11225
• 代理人: 劉鋒,鄭丹

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種GnRH多肽-甲氨蝶呤偶聯物、其制備方法及用途。

背景技術

惡性腫瘤是一類嚴重危害人類身心健康、影響社會勞動力的疾病，給眾多家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔。據統計，2020年全世界癌癥發病率將比現在增加50％，全球每年新增癌癥患者人數將達到1500萬人。我國近20年來癌癥發病率上升了69％，死亡率上升了29％，每年癌癥新發病例為220萬，因癌癥死亡人數為160萬。每四五個死者中就有一個死于癌癥，癌癥已成為威脅人類生命健康的主要殺手。而前列腺癌是男性生殖系統最常見的惡性腫瘤，其發病率隨年齡的增長而增加，已成為嚴重威脅人類健康的惡性疾病。在美國癌癥學會公布的統計報告中，2009年美國大約有19.228萬名男性被診斷為前列腺癌，約有2.736萬前列腺癌患者死亡；2012年前列腺癌發病率在男性腫瘤中排名第一，死亡率排名第二，僅次于肺癌；雖然我國前列腺癌發病率明顯低于歐美發達國家，但近年來，隨著我們國家的發展，生產力水平的提高，我國人們的物質生活水平已明顯提高、膳食結構發生了重大改變、醫療水平有了很大的提高、診斷技術不斷提高、生活方式和工作方式發生改變、人均壽命延長以及人口老齡化等，我國前列腺癌發病率逐年上升。2012年中國腫瘤登記年報的統計數據表明：中國前列腺癌發病率約為17.35/10萬，在男性泌尿生殖系統惡性腫瘤中排名第一位。近十年來，前列腺癌在我國的發病率呈明顯上升趨勢，已經成為發病率增長最快的腫瘤之一，前列腺癌已經嚴重影響人們的生活質量。如何研究特效藥治療惡性前列腺癌、提高患者的生存質量和生存時間，已成為當前醫藥工作者研究的重點和熱點。

目前，傳統治療前列腺癌的方法有手術治療、放療和化療，但是手術治療只能切除外在的腫瘤，對于通過淋巴途徑轉移、血液途徑轉移或浸潤的正常組織腫瘤細胞卻無能為力；放療則是只能進行局部照射，而且在殺死腫瘤組織時也會對正常組織有影響；化學治療是全身治療，但是對腫瘤細胞不具有腫瘤特異性，在殺死腫瘤細胞時也會殺死正常細胞，而且對于潛伏期的腫瘤細胞無殺傷力。針對這些傳統治療癌癥的方法存在的缺陷,一些專家學者提出了靶向給藥這一概念。其實早在1897年Paul Ehrlich's提出了"魔術子彈"(magic bullet)的假說，即利用抗體進行“靶向治療”，即藥物只作用于腫瘤細胞而對正常細胞沒有損傷。但是由于受當時單克隆抗體制備極其困難以及各種條件的限制，靶向治療這一概念沒有得到推廣。直到1975年克勒(Kohler)和米爾斯坦(Milstein)提出雜交瘤技術，即將骨髓瘤細胞與免疫的動物脾細胞融合，形成能分泌針對該抗原的均質的高特異性的單克隆抗體。靶向藥物才又再次引起了醫藥研發工作者的關注。隨著后面幾十年的發展，靶向治療已成為治療腫瘤的一種重要手段。靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點(該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段)，來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。靶向給藥系統不但能將治療藥物最大限度地運送到病變部位，使治療藥物在病灶區濃集，病灶區的藥物濃度超出常規制劑的數倍乃至數百倍，療效顯著提高；同時還可以減少藥物的用量，從而降低藥物的不良反應，而且便于控制給藥的速度和方式，達到高效低、毒的治療效果。因此近年來能提高療效且大幅度減低患者毒副作用的腫瘤靶向藥物的研發和臨床應用受到了廣泛關注，腫瘤靶向藥物開始逐漸成為臨床“新寵”。