[發明專利]GnRH多肽?甲氨蝶呤偶聯物、其制備方法及用途有效
| 申請號： | 201410290110.6 | 申請日： | 2014-06-24 |
| 公開（公告）號： | CN104371009B | 公開（公告）日： | 2018-02-27 |
| 發明（設計）人： | 孫祖越;朱圣生 | 申請（專利權）人： | 上海市計劃生育科學研究所 |
| 主分類號： | C07K7/23 | 分類號： | C07K7/23;C07K1/107;A61K47/64;A61K31/519;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京金信知識產權代理有限公司11225 | 代理人： | 劉鋒,鄭丹 |
| 地址： | 200030 *** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | gnrh 多肽 蝶呤 偶聯物 制備 方法 用途 | ||
【權利要求書】：
1.一種GnRH多肽-甲氨蝶呤偶聯物的制備方法，其特征在于：所述GnRH多肽-甲氨蝶呤偶聯物具有如下結構：
所述方法包括使GnRH多肽與甲氨蝶呤活性酯發生偶聯反應，
在GnRH多肽含有D-Lys單元中的氨基的情況下，通過使甲氨蝶呤活性酯與GnRH多肽的D-Lys上的氨基發生酰胺化反應制備得到所述GnRH多肽-甲氨蝶呤偶聯物；
還包括如下純化步驟：反應后，向反應混合物中緩慢加入乙醚進行沉淀，終止反應，靜置24h，過濾沉淀，用乙醚洗滌沉淀，將沉淀溶解于DMF溶液后，通過反相制備液相純化，旋轉蒸發除去有機溶劑，然后將濃縮的水溶液冷凍干燥，冷凍溫度為-40℃以下，得到GnRH多肽-甲氨蝶呤偶聯物；
甲氨蝶呤活性酯與GnRH多肽的摩爾比為1.5:1；反應溫度為25℃；反應時間為4小時；
所述甲氨蝶呤活性酯的合成包括如下步驟：
(1)將甲氨蝶呤與羰基活化試劑反應以活化γ-位羧基；所述甲氨蝶呤與羰基活化試劑的摩爾比為1:3；所述羰基活化試劑選自EDC.HCl、DCC和DIC；反應溫度為25℃；反應溶劑為DMSO；反應時間為1.5-2.5h；
(2)向上步反應混合物中加入NHS和DMAP，所述甲氨蝶呤與NHS的摩爾比為1:2-1:4，所述DMAP與甲氨蝶呤的摩爾比為1:2，以及反應時間為24小時。
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