[發明專利]一種具有基因治療帕金森癥效果的多功能納米生物材料轉染試劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410289953.4
• 申請日: 2014-06-26
• 公開（公告）號: CN104043132A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 關燕清;劉俊明;武迪
• 申請（專利權）人: 華南師范大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P25/16;A61K38/18
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 任重

技術領域

本發明屬于納米生物材料領域。更具體地，涉及一種具有基因治療帕金森癥效果的多功能納米生物材料轉染試劑及其制備方法和應用。

背景技術

帕金森癥（Parkinson’s?disease，PD），是一種常見的中老年神經系統變性疾病，由英國醫生詹姆士·帕金森（James?Parkinson）于1817年首先描述，早期被稱為“震顫麻痹”，后將此病命名為帕金森癥（Parkinson’s?disease）并沿用至今。“震顫麻痹”顧名思義是因為患者患病后表現出動作遲緩，手或者腳及身體其他部分發生震顫，身體失去柔韌性，肌肉僵硬。

目前帕金森癥的主要治療手段以藥物治療為主，其中最重要的就是左旋多巴胺制劑（L-dopa），最早由Hornykiewicz提出左旋多巴胺制劑可以治療帕金森癥，并由Cotzias成功將左旋多巴胺制劑作為治療帕金森癥的有效制劑。左旋多巴胺制劑在帕金森癥的治療中起著關鍵性的作用，目前所有的帕金森癥患者都選擇左旋多巴胺試劑作為治療手段。但是服用左旋多巴胺制劑的同時會產生很多并發癥，例如“異動癥”、“開關效應”、“劑末效應”。并且，使用左旋多巴胺治療的同時還會產生神經精神癥狀，例如：幻覺、精神錯亂、焦慮、抑郁等，給病人帶來了極大的痛苦和不便。

基因治療是現代科學家提出的一種全新的治療手段，可以治療多種復雜疾病，癌癥、遺傳性疾病、心血管疾病、神經系統疾病等都是基因治療的主要領域。基因治療是指通過外來遺傳物質干預疾病基因層面的發生、惡化和進展，替代并糾正人自身基因結構和功能上的錯亂，消滅病變細胞或者提高機體清理病變細胞的能力。過去的幾年里，基因治療在臨床上取得了長足的進步。臨床上，基因治療也遇到了很多的困難。未來基因治療的主要目標是，研制安全高效的基因導入系統，可以將外源基因靶向輸入到靶細胞。其中，RNAi是基因治療的一種有效手段，通過人為地引入與內源靶基因相配對的雙鏈RNA，誘導內源靶基因的mRNA降解，達到阻止基因表達的功能。目前科學家已經開始腫瘤、病毒感染、神經系統疾病、顯性遺傳病等多種疾病的基因治療研究。據英國廣播公司（BBC）3月17日報道，美國科學家在《柳葉刀—神經病學》雜志上表示，使用基因療法治療帕金森病首次在臨床上取得成功。帕金森病病患丘腦下核中一種化學物質γ-氨基丁酸（GABA）的濃度會減少，英國帝國理工學院的基因療法專家尼克勒斯·馬薩拉基斯領導的研究團隊制造出了一種病毒，該病毒能使用一個基因來“感染”細胞，增加患者體內GABA的濃度。但是接受基因療法和未接受基因療法病人的運動能力改進之間差別僅為10.4%，并不明顯，加上許多人對基因療法的安全性存在質疑，該方法并未得到有效的推廣應用。

另外，通過靶向給藥系統將藥物運送到機體從而實現疾病的治療早已成為了研究熱點。靶向給藥系統（Targeting?durg?delivery?system，TDDS），誕生于20世紀70年代，是一種新的技術和工藝，它是指藥物通過局部或者全身血液循環濃縮并定位到靶組織、靶器官以及靶細胞的給藥系統。靶向給藥系統是通過脂質體、微球、微囊、納米粒等載體，經口腔給藥、直腸給藥、鼻腔給藥或皮膚給藥的方式將藥物靶向輸送到患處。靶向給藥系統具有藥量小，作用大，毒副作用小的優點，而且靶向制劑也從傳統的單一抗癌制劑發展到成為一切具有靶向性的試劑。靶向性的機制主要有：多重靶向給藥系統，生物化學靶向系統，生物免疫靶向系統。其中生物化學靶向系統和生物免疫靶向系統是現在藥物靶向系統的研究熱點。近些年，科研工作者們試圖構建高效的藥物靶向運輸系統，以提高藥物對靶細胞的靶向選擇性，降低藥物用量，減少藥物的毒副作用；同時增強載體對藥物的控釋能力。靶向給藥系統根據其制劑源動力不同可分為被動靶向制劑和主動靶向制劑以及前提靶向制劑。在靶向給藥系統中，藥物載體以及藥物靶標的選擇是至關重要的。近些年納米材料的研究發展提供了一種新型的藥物載體。本發明人前期的研究制備出水凝膠包覆納米四氧化三鐵顆粒，符合納米藥物載體的要求，但是針對特定的病癥、特定的藥物，水凝膠包覆納米四氧化三鐵顆粒如何實現藥物的攜載、如何順利進入機體、如何靶向定位等等問題，仍然是一項重大的研究課題。

同時，脂質體等傳統轉染試劑毒副作用大，而且一般都是親脂性的溶劑，他們和細胞膜的親和性都比較大，容易透過細胞膜，這些轉染試劑能夠直接導致細胞死亡，如脂質體可引起70%作用的細胞死亡。因此，制備一種低毒高效的能夠進入機體的藥物載體對PD的治療意義重大。目前，未見有相關的報道，也未見有將納米生物材料靶向給藥結合基因調控并應用于帕金森癥的治療研究。

發明內容