[發明專利]一種脫水穿心蓮內酯及其氨基酸酯衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201410289467.2
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN104045612A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 方同華;周廣紅;賈文娟;朱自力;徐秀杰
• 申請（專利權）人: 哈爾濱珍寶制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及一種脫水穿心蓮內酯及脫水穿心蓮內酯的氨基酸酯衍生物的制備方法。

背景技術

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮(Andrographis?paniculata(Burm.f.)Nees)的干燥地上部分，又名一見喜(《泉州百草》)、春蓮秋柳(《嶺南采藥錄》)等，原產于印度，我國主要分布于廣東、福建、廣西、云南、四川、江西、江蘇等地，為常用中藥，收載于《中國藥典》2010年版第一部第251頁。

穿心蓮具有清熱解毒、涼血、消腫等功能。其主要有效成分是二萜內酯類化合物，如穿心蓮內酯(如式Ⅰ所示)及其衍生物脫水穿心蓮內酯等。現代藥理研究表明，穿心蓮內酯及其衍生物如脫水穿心蓮內酯(如式Ⅱ所示)、14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內酯-3,19-二琥珀酸半酯單鉀鹽(穿琥寧)、14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽(炎琥寧)、穿心蓮內酯磺酸鹽(喜炎平)、穿心蓮內酯亞硫酸氫鈉加成物(蓮必治)等具有消炎、抗菌、抗病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利膽及抗生育等功能。臨床上廣泛用于治療小兒肺炎，上呼吸道感染等疾病。

關于脫水穿心蓮內酯的氨基酸酯衍生物，具體見CN200710147574.1(公開號CN101376651A)，式Ⅲ為該專利中式Ⅰb所示的化合物鹽酸鹽，具有消炎解熱鎮痛的功效。

雖然上述產品在臨床上廣為使用，但在國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中，嚴重不良反應事件問題較為突出，主要以全身性損害為主。全身性損害：主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、發熱、寒戰、乏力等；穿心蓮內酯衍生物在提取制備過程中可能存留蛋白質等大分子雜質，進入體內后，可能成為抗原刺激機體產生相應抗體，引起過敏反應。此外抗原與抗體形成復合物附著于血小板膜上，使血小板壽命縮短，數量減少，引起血小板減少的不良反應。穿心蓮內酯衍生物的有效成分結構存在橋型共軛雙鍵、不飽和雙鍵和2個酯鍵，因而其化學活性高，穩定性差。在制備和儲存過程中容易發生聚合反應，形成的聚合物具有抗原性，極易引起過敏反應。

因此，若能開發出一種高純度的原料，避免了穿心蓮內酯衍生物在提取過程中引入的較多雜質而引起過敏及血小板減少的不良反應。對穿心蓮內酯衍生物的結構進行改造，將其設計成一種前藥，使藥物在制備過程中的穩定性加強，進入人體后可代謝為有活性的穿心蓮內酯，避免了藥物的降解的不穩定性和形成聚合物發生不良反應事件。勢必會有巨大的應用前景和市場價值。

有關脫水穿心蓮內酯的氨基酸酯衍生物報道如下：

穿心蓮內酯：CN200710147574.1(公開號CN101376651A)涉及一種脫水穿心蓮內酯氨基酸酯衍物及其鹽，式Ⅲ為該專利中式Ⅰb所示的化合物鹽酸鹽，其中R₁、R₂各自獨立為H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-纈氨酰等氨基酸的殘物，并限定了但取代基R₁，R₂不能同時為H。同時，在該專利中公開了該衍生物鹽的制備方法，具體為：脫水穿心蓮內酯與N-芐氧羰基氨基酸在二環己基碳二亞胺作用下縮合，得到O-(N-芐氧羰基氨基酰)-脫水穿心蓮內酯，催化氫化脫保護，得到目標化合物。此工藝過程中中間體的反應難以控制，易于引起副反應發生，產物雜質較多，純度不高。

有關以穿心蓮內酯半合成脫水穿心蓮內酯的研究文獻則有如下報道：

CN102617527A公開了一種穿琥寧或炎琥寧的制備方法，其中說明書第2頁內容[0006]段寫明：現有技術制備脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的技術主要是以吡啶作為溶劑，由穿心蓮內酯與琥珀酸酐、無水亞硫酸鈉及無水吡啶在真空度520-620mmHg條件下沸水浴中回流反應進行制備(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽及其注射液的研究，中藥草通訊，1978(8)：1)，在該專利的[0007]段內容中寫明，以吡啶為溶劑，在氮氣保護下在常壓下由穿心蓮內酯一琥珀酸酐、無水硫酸鈉先在70-80℃的溫度下反應，再在吡啶的沸點溫度下回流數小時(脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進，安徽醫藥雜質，2006，10(3)；炎琥寧的直播方法、炎琥寧制劑及制備方法，CN1927854A)。

中國專利申請公開說明書(公開號CN1810794A)，其方法是以無機物催化進行半合成的，但實施例中無收率等試驗數據。