[發(fā)明專利]一種脫水穿心蓮內(nèi)酯及其氨基酸酯衍生物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410289467.2
• 申請(qǐng)日: 2014-06-25
• 公開（公告）號(hào): CN104045612A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方同華;周廣紅;賈文娟;朱自力;徐秀杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈爾濱珍寶制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/58
• 分類號(hào): C07D307/58
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

1.一種脫水穿心蓮內(nèi)酯的氨基酸酯衍生物鹽酸鹽如(式Ⅲ)結(jié)構(gòu)所示化合物的制備方法：

該方法的合成路線如下：

反應(yīng)式中R₁、R₂各自獨(dú)立為H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-纈氨酰等氨基酸的殘基；但取代基R₁，R₂不能同時(shí)為H。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

1)酯化反應(yīng)：脫水穿心蓮內(nèi)酯與叔丁氧羰基氨基酸溶于有機(jī)溶劑，溫度控制在0℃-35℃之間，隨后依次加入縮合劑和堿，攪拌下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到羥基酯化的脫水穿心蓮內(nèi)酯衍生物粗品，在室溫下反應(yīng)2-10小時(shí)，薄層色譜法檢測(cè)至反應(yīng)完成，過(guò)濾，濾液用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相先后用飽和鹽水，稀鹽酸和碳酸氫鈉溶液萃洗，干燥后濃縮脫除溶劑，再用醇稀釋，然后倒入10倍體積水中，攪拌，再次過(guò)濾，干燥，得到羥基酯化的脫水穿心蓮內(nèi)酯衍生物；

2)脫保護(hù)成鹽酸鹽：羥基酯化的脫水穿心蓮內(nèi)酯衍生物與鹽酸溶液在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，溫度控制在0℃-25℃之間，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)2-5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙醇淋洗，干燥，即得。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述脫水穿心蓮內(nèi)酯、叔丁氧羰基氨基酸、縮合劑和堿的重量比為1：2-5：2-5：0.03-0.08。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的一種或幾種，優(yōu)選為二異丙基碳二亞胺；

所述叔丁氧羰基氨基酸為N-叔丁氧羰基甘氨酸；

所述堿為二甲氨基吡啶；

所述脫水穿心蓮內(nèi)酯與叔丁氧羰基氨基酸溶于有機(jī)溶劑中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺的一種或幾種，優(yōu)選有機(jī)溶劑為DMF(N,N二甲基甲酰胺)；

萃取所用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；

所述用醇稀釋時(shí)所用的醇為異丙醇。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中：所述鹽酸與羥基酯化的脫水穿心蓮內(nèi)酯衍生物、有機(jī)溶劑的比5-20ml:1g：1-20ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中：所述鹽酸溶液為鹽酸的醇溶液，其中醇溶液為異丙醇，鹽酸的濃度為0.1-5mol/L，是將0.1-5mol的鹽酸溶于1L異丙醇中；

所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇或異丙醇的一種或幾種，優(yōu)選有機(jī)溶劑為乙醇。

反應(yīng)的條件溫度0-25℃，反應(yīng)時(shí)間0.5-4小時(shí)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述脫水穿心蓮內(nèi)酯由以下方法制備：

取穿心蓮內(nèi)酯，加入有機(jī)溶劑中溶解，穿心蓮內(nèi)酯與有機(jī)溶劑的重量/體積g/ml比為1：1.5-2，在穿心蓮內(nèi)酯重量0.5％-10％的催化劑存在下攪拌加熱至80-130℃，回流1-12小時(shí)，反應(yīng)完成后過(guò)濾，然后加入到3-10倍量的水中，加入和攪拌同步進(jìn)行，靜置1-8小時(shí)，過(guò)濾，用水淋洗除盡吡啶，干燥，得脫水穿心蓮內(nèi)酯粗品，用粗品重量2-10倍量體積的40％-80％乙醇重結(jié)晶，即得脫水穿心蓮內(nèi)酯精制品。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，穿心蓮內(nèi)酯與有機(jī)溶劑的重量體積比g/ml為1：1.5-1.8；催化劑的用量為穿心蓮內(nèi)酯重量的0.8-2.3％；所述水的用量為穿心蓮內(nèi)酯的5.7倍。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為氯仿、吡啶、環(huán)己烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的一種或幾種，優(yōu)選溶劑為吡啶。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述催化劑可為亞硫酸鈉、甲苯磺酸鈉、硫酸鋁、氧化鋁、三氧化鎢的一種或幾種，優(yōu)選亞硫酸鈉或氧化鋁或二者混合。