[發明專利]一種脫水穿心蓮內酯及其氨基酸酯衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201410289467.2
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN104045612A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 方同華;周廣紅;賈文娟;朱自力;徐秀杰
• 申請（專利權）人: 哈爾濱珍寶制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

1.一種脫水穿心蓮內酯的氨基酸酯衍生物鹽酸鹽如(式Ⅲ)結構所示化合物的制備方法：

該方法的合成路線如下：

反應式中R₁、R₂各自獨立為H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-纈氨酰等氨基酸的殘基；但取代基R₁，R₂不能同時為H。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

1)酯化反應：脫水穿心蓮內酯與叔丁氧羰基氨基酸溶于有機溶劑，溫度控制在0℃-35℃之間，隨后依次加入縮合劑和堿，攪拌下進行酯化反應，得到羥基酯化的脫水穿心蓮內酯衍生物粗品，在室溫下反應2-10小時，薄層色譜法檢測至反應完成，過濾，濾液用有機溶劑萃取，有機相先后用飽和鹽水，稀鹽酸和碳酸氫鈉溶液萃洗，干燥后濃縮脫除溶劑，再用醇稀釋，然后倒入10倍體積水中，攪拌，再次過濾，干燥，得到羥基酯化的脫水穿心蓮內酯衍生物；

2)脫保護成鹽酸鹽：羥基酯化的脫水穿心蓮內酯衍生物與鹽酸溶液在有機溶劑中反應，溫度控制在0℃-25℃之間，在室溫下繼續反應2-5小時，過濾，濾餅用乙醇淋洗，干燥，即得。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述脫水穿心蓮內酯、叔丁氧羰基氨基酸、縮合劑和堿的重量比為1：2-5：2-5：0.03-0.08。

4.根據權利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述縮合劑為二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的一種或幾種，優選為二異丙基碳二亞胺；

所述叔丁氧羰基氨基酸為N-叔丁氧羰基甘氨酸；

所述堿為二甲氨基吡啶；

所述脫水穿心蓮內酯與叔丁氧羰基氨基酸溶于有機溶劑中的有機溶劑為四氫呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺的一種或幾種，優選有機溶劑為DMF(N,N二甲基甲酰胺)；

萃取所用的有機溶劑為乙酸乙酯；

所述用醇稀釋時所用的醇為異丙醇。

5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中：所述鹽酸與羥基酯化的脫水穿心蓮內酯衍生物、有機溶劑的比5-20ml:1g：1-20ml。

6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中：所述鹽酸溶液為鹽酸的醇溶液，其中醇溶液為異丙醇，鹽酸的濃度為0.1-5mol/L，是將0.1-5mol的鹽酸溶于1L異丙醇中；

所述有機溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇或異丙醇的一種或幾種，優選有機溶劑為乙醇。

反應的條件溫度0-25℃，反應時間0.5-4小時。

7.根據權利要求1-6任一項所述的方法，其特征在于，所述脫水穿心蓮內酯由以下方法制備：

取穿心蓮內酯，加入有機溶劑中溶解，穿心蓮內酯與有機溶劑的重量/體積g/ml比為1：1.5-2，在穿心蓮內酯重量0.5％-10％的催化劑存在下攪拌加熱至80-130℃，回流1-12小時，反應完成后過濾，然后加入到3-10倍量的水中，加入和攪拌同步進行，靜置1-8小時，過濾，用水淋洗除盡吡啶，干燥，得脫水穿心蓮內酯粗品，用粗品重量2-10倍量體積的40％-80％乙醇重結晶，即得脫水穿心蓮內酯精制品。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，穿心蓮內酯與有機溶劑的重量體積比g/ml為1：1.5-1.8；催化劑的用量為穿心蓮內酯重量的0.8-2.3％；所述水的用量為穿心蓮內酯的5.7倍。

9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為氯仿、吡啶、環己烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的一種或幾種，優選溶劑為吡啶。

10.根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述催化劑可為亞硫酸鈉、甲苯磺酸鈉、硫酸鋁、氧化鋁、三氧化鎢的一種或幾種，優選亞硫酸鈉或氧化鋁或二者混合。