[發明專利]一種硼替佐米重要中間體含量測定方法及其應用

有效

• 申請號: 201410288715.1
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN104090000A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 雍春
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: G01N27/26
• 分類號: G01N27/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種硼替佐米中間體的測定方法及其應用。

背景技術

異丁基硼酸，如式(I)，CAS號84110-40-7,分子式：C4H11BO2，分子量：101.94，熔點為108-111℃，它是新型腫瘤藥物硼替佐米(Bortezomib)合成的重要原料之一，在合成工藝中前后兩次用到。其質量直接影響到硼替佐米合成的收率和質量。中國醫藥工業雜志Chinese?Journal?of?Pharmaceuticals2012，43(5)，第393-395頁中公開了異丁基硼酸與(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇反應，生成重要中間體BT-2104的制備方法，BT-2104中間體穩定性較差，容易變成油狀物，而且長期放置，雜質含量迅速增加，若投料時，BT-2104為油狀物，且雜質含量高，最后在結晶時，結晶體系容易變稠而出現無法攪動的情況，甚至可能無法析出固體，導致實驗失敗。另外在BT-2108經脫保護獲得硼替佐米(BT-2109)時，第二次用到異丁基硼酸。BT-2104、BT-2108和BT-2109結構式如下：

式(I)為異丁基硼酸

目前異丁基硼酸的含量難以控制。根據異丁基硼酸的結構可知，無發色基團，難以紫外吸收實現其高效液相色譜檢測。異丁基硼酸具有升華的性質又難以實現其干燥失重的控制，因其水分測定時，會與卡氏液反應，難以測定水分。其兩個硼酸羥基酸性極弱，無法實現化學滴定，即使甲醇鈉也不能滴定。其性質決定了其質量檢測的難度。

若把異丁基硼酸衍生化后進行HPLC檢測，難以找到合適的定量化學反應用于測定，且衍生化試劑干擾液相測定，衍生化反應的進程難以確定，導致檢測不準確；衍生化后進行氣相方法檢測同樣難于定量測定含量。

若采用氣相方法控制異丁基硼酸的含量，成本高，操作復雜，目前尚沒有其成熟的氣相含量控制方法。

發明內容

本發明的目的就是為了克服現有技術的不足，提供了一種硼替佐米重要中間體異丁基硼酸的含量測定方法，解決了目前含量難以控制的問題。

本發明人對異丁基硼酸的質量研究作了大量的實驗，摸索出一種異丁基硼酸有效的含量測定方法，先把異丁基硼酸氧化成硼酸，再采用特定的滴定方法來控制異丁基硼酸的含量，通過本發明檢測合格后的異丁基硼酸制備得到的重要中間體BT-2104純度更高，更加穩定，便于儲存，以BT-2104為原料反應，加上順利的脫保護工作，為后續的結晶工作減少了難度，同時也提高了整體的收率。

為了解決上述技術問題，本發明通過下述技術方案得以解決：

一種異丁基硼酸含量的測定方法，包括如下步驟：

(1)溶液的配制和處理：

取異丁基硼酸0.10-0.20g于容器瓶中，加多元醇1-7g和0.05-0.15mol氧化劑，水浴加熱后，轉移至電位滴定杯中，用新沸冷卻水洗滌一并轉移，使溶液總體為30-50ml；

(2)用強堿性滴定液滴定至終點；

(3)做空白試驗校正，計算出異丁基硼酸的含量，其中步驟(3)中所述含量為97％-103％為合格產品，可以作為制備硼替佐米的中間體；含量小于97％或大于103％為不合格產品，不能作為制備硼替佐米的中間體。

作為優選，步驟(1)中所述多元醇為山梨醇、甘露醇、甘油、順式-1,2-環戊二醇、果糖、木糖醇或d-半乳糖中的任意一種，優選D-甘露醇；所述氧化劑為雙氧水、重鉻酸鉀或高錳酸鉀中的任意一種；所述水浴加熱是在60-80℃下水浴加熱15-25分鐘；所述溶液總體積為40ml。

作為優選，步驟(1)中所述的異丁基硼酸為0.15g，所述甘露醇為D-甘露醇4g，加10ml30％雙氧水，70℃水浴20分鐘。

作為優選，步驟(2)中所述強堿性滴定液為氫氧化鈉或氫氧化鉀中的任意一種滴定液。

作為優選，所述強堿性滴定液為氫氧化鈉溶液。

作為優選，所述強堿性滴定液的濃度為0.01至0.5mol/L。

作為優選，所述強堿性滴定液的濃度為0.1mol/L，步驟(3)中所述空白試驗校正后，每1.0ml強堿性滴定液相當于10.19mg的異丁基硼酸。

本發明還公開了一種異丁基硼酸含量的測定方法在檢測異丁基硼酸含量為97.0-103.0％中的應用。

本發明測定方法原理如下：