[發明專利]一種晶習和粒度可控的琥乙紅霉素的結晶方法

有效

• 申請號: 201410285908.1
• 申請日: 2014-06-24
• 公開（公告）號: CN104119412A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 熊曉云;程曉莉;齊雁
• 申請（專利權）人: 西安利君制藥有限責任公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術領域

本發明涉及藥物化合物的制備方法，特別涉及一種琥乙紅霉素的結晶方法。?

背景技術

琥乙紅霉素屬大環內酯類抗生素。英文名ErythromycinEthylsuccinate，中文別名：紅霉素琥乙酯、紅霉素琥珀酸酯、琥珀酸乙酯紅霉素、乙琥紅霉素，結構式如下：?

琥乙紅霉素為紅霉素的琥珀酸乙酯，在胃酸中較紅霉素穩定。對葡萄球菌屬(耐甲氧西林菌株除外)、各組鏈球菌和革蘭陽性桿菌均具抗菌活性。奈瑟菌屬、流感嗜血桿菌、百日咳鮑特氏菌等也對本品敏感。本品對除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬以外的各種厭氧菌亦具抗菌作用。對軍團菌屬、胎兒彎曲菌、某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體屬和衣原體屬也有抑制作用。本品系抑菌劑，但在高濃度時對某些細菌也具殺菌作用。本品可透過細菌細胞膜，在接近供位(P位)與細菌核糖體的50S亞基形成可逆性結合，阻斷轉移核糖核酸(t-RNA)結合至“P”位上，?同時也阻斷多肽鏈自受位(“A”位)至“P”位的位移，從而抑制細菌蛋白質合成。常用藥物制劑有顆粒劑、片劑、膠囊制品等。?

琥乙紅霉素是由紅霉素或其鹽和琥珀酸單乙酯酰鹵反應制得的抗生素。白色結晶性粉末，無臭，無味，熔點109～110℃。有引濕性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮、苯和氯仿，略溶于乙醚，難溶于水。?

晶習一般指晶體外觀的整體狀態，是晶體的內部結構和形成時物理化學條件的綜合反映；晶體的粒度不均勻，粒度小易團聚，流動性差，不利于制劑過程，且易包埋雜質，對產品質量有顯著影響。?

CN102659880A公開了一種琥乙紅霉素結晶水合物及其制備和用途，該水合物具有較少的吸濕性、較好的存儲穩定性，其制備方法主要采用反應后分離得到的琥乙紅霉素粗品經過乙醇和水重結晶，異丙醇和水重結晶，丙酮和水重結晶，異丙醇、丙酮和水重結晶，乙醇、丙酮和水重結晶的方法得到，但該專利未提及結晶工藝以及結晶工藝對晶體晶習及粒度分布的影響。目前已經工業化的琥乙紅霉素原料普遍存在產品粒度較小且分布不均勻，片狀晶體易聚結等問題，質量雖能符合中國藥典標準要求，但不易達到歐洲藥典標準，無法滿足醫藥行業進一步提高原料及制劑質量的需求。?

如何得到一種晶習和粒度可控的琥乙紅霉素結晶，使其粒度均勻、不易團聚、流動性好成為本領域工作人員的目標。?

發明內容

本發明為得到一種性能優良的琥乙紅霉素結晶，對結晶工藝進行了系統研究，最終得到一種長棒狀晶習、粒度分布均勻的琥乙紅霉素結晶產品，有關物質顯著降低，符合歐洲藥典標準要求。?

為此，本發明提供一種晶習和粒度可控的琥乙紅霉素結晶方法，所述方法步驟如下：?

1)紅霉素或其鹽和琥珀酸單乙酯酰鹵在四氫呋喃溶液中反應，反應完成后得到包括琥乙紅霉素和四氫呋喃的反應混合液；?

2)在攪拌的條件下，向反應混合液中加水，降溫，直到結晶析出；?

3)過濾，干燥即得琥乙紅霉素結晶。?

其中，步驟1)中，反應后的反應混合液的溫度控制為40℃；其中，步驟2)?中，控制攪拌速率在250～400rpm，通過結晶器盤管多個進料口流加溶析劑水，水的初始加入體積與琥乙紅霉素四氫呋喃反應混合液的體積之比為1～1.1:1，隨后采用兩步階梯程序降溫方式使晶體析出，第一步在繼續加水溶析的同時將反應液溫度從40℃降到35℃，溶析結束；第二步將反應液溫度從35℃降溫至20℃，整個琥乙紅霉素結晶時間控制在1～2小時，整個結晶過程溶析劑水的加入總量與琥乙紅霉素四氫呋喃反應混合液的體積之比為2～8：1。所得晶體為長棒狀晶習，主粒度100～180μm，粒度分布呈現單峰分布。?

2、根據權利要求1所述的結晶方法，其特征在于，其中，步驟3)中，所述干燥可采用常壓干燥，減壓干燥。?

通過本發明的上述方法得到的琥乙紅霉素結晶具有規則的長棒狀晶習，且晶體粒度分布集中，質量顯著提高。即所得晶體為長棒狀晶習，主粒度100～180μm，粒度分布呈現單峰分布。?

本發明的結晶方法是在現有技術的基礎上經過篩選獲得的，研究過程具體如下：?