[發明專利]一種塞來昔布分散片及其制備方法

在審

• 申請號: 201410285544.7
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN104027319A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 常利麗;郭夏
• 申請（專利權）人: 萬特制藥（海南）有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/635;A61K47/04;A61P19/02;A61P29/00;A61P19/08;A61P15/00;A61P1/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬藥物技術領域，具體涉及一種塞來昔布分散片及其制備方法。

背景技術

美國FDA1998年已批準了塞來昔布膠囊劑（50mg、100mg、200mg、400mg），并于1999年由輝瑞公司生產上市，是一種治療骨性關節炎、類風濕性關節炎、幼年類風濕關節炎、強直性脊柱炎、急性疼痛，還可用于治療原發性痛經及家族性腺瘤性息肉的藥物，進口商品名為西樂葆，現該藥品已在美國、日本等多個國家上市，2007年塞來昔布又被批準用于下背疼痛，肩周炎和腱鞘炎的治療，適應癥的擴大，無疑將會帶來更大的市場、更大的需求。

塞來昔布于2000年8月國內首次準予進口，批準的適應癥為骨關節炎、類風濕性關節炎和成人急性疼痛，2012年10月又批準用于強直性脊柱炎適應癥。目前獲批進口的原料藥及膠囊劑僅有輝瑞和SearleL兩家，國內還沒有上市廠家。

非甾體抗炎藥被廣泛用于骨性關節炎和類風濕性關節炎的治療，塞來昔布是一種新一代的非甾體抗炎藥，具有獨特的作用機制即特異性地抑制COX-2，由于不作用于COX-1，不影響對胃腸道及腎臟有保護作用的PG12的合成，胃腸道副作用及腎毒性均比一般非甾體抗炎藥小。

1994年美國G.D瑟爾公司在中國申請了專利，公開號為CN1141630，專利中報道了化合物4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1?氫-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，即塞來昔布；并要求保護了一類1,5-二芳基吡咯及其鹽和制備所述化合物的方法，塞來昔布的化學結構如下：

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塞來昔布是屬BCSⅡ的低溶解、高滲透類型藥物，其在水中幾乎不溶，僅為3.3mg/L，空腹給藥吸收良好，2-3小時就達到最高血藥濃度，于高脂食物同服，會延遲1-2小時達到最高血藥濃度。

世界專利WO0142222中描述了晶型Ⅰ和Ⅱ兩種晶型，WO2006051340中描述了晶型N，當制備片劑時，容易形成粘性長針狀結晶晶態，當與輔料混合時，容易聚結成塊，與輔料分層，導致含量均勻度不合格；WO0390731，WO0309122及WO2005014546等專利揭示了DMF、DMSO及NMP共結晶物，這些專利都集中改善塞來昔布的理化性質，提高塞來昔布的堆密度，但制成這種晶型，增加了工藝過程的同時也增加了成本；世界專利WO0032189（中國專利CN99802185.7）中描述了一種通過微粉原料，控制其最優粒徑為5～7微米，能最快有效地提高溶出，提高生物利用度，并發現粒徑越小，吸收越快，但其粘結性，使粉碎時易粘附或粘結成團，增加了微粉化的難度；中國專利CN102000018A中描述了一種將原料藥與聚乙二醇采用熔融法制備固體分散體，克服了原料藥難粉碎的不足，提高溶出度和生物利用度，但是該方法制備溫度高，熔融的聚乙二醇黏度大，塞來昔布原料藥熔融緩慢，不易均勻混合，操作難度較大。

經過不斷地實驗，我們意外地發現將塞來昔布原料與特定輔料，制備成相應制劑后，不僅能克服原料藥性質的不足，而且還能減少輔料的種類及用量，用最簡單的工藝，達到更高的生物利用度，患者順應性好，且制劑穩定，操作簡便，重現性好。

發明內容

本發明所涉及的塞來昔布分散片，其特征在于能克服由制劑規格較大引起的服用不便的困難，該制劑能較快分散于水中服用，口感良好，可提高患者順應性。

本發明主要通過以下技術方案來實現，將塞來昔布原料藥采用內加二氧化硅的方式，配以填充劑、崩解劑、潤濕劑、助流劑、潤滑劑、矯味劑、表面活性劑等特定輔料制備成分散片劑型，有效改善了分散均勻性，克服了塞來昔布現有理化性質的不足，提高了溶出及生物利用度，降低了成本。

塞來昔布分散片的制備，其重量百分比組成如下：

??????????????????塞來昔布????????????40%?～?80%?

???????????????????填充劑?????????????10%?～?60%

???????????????????崩解劑??????????????5%?～?20%

助流劑?????????????0.5%?～?5%

????????????????????潤滑劑??????????????1%?～?3%