[發明專利]用于藥物用途的neurturin綴合物

無效

• 申請號: 201410282849.2
• 申請日: 2008-11-05
• 公開（公告）號: CN104288775A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: M·奧斯滕;M·格澤;R·穆斯曼;F·哈德;T·西格蒙德;M·施奈德
• 申請（專利權）人: 伊沃泰克國際有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K38/18;C07K14/475;A61P3/10;A61P25/28;A61P1/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李程達

本申請是申請號為200880114325.5、申請日為2008年11月5日的中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及修飾人neurturin以提高其血清半衰期和藥物代謝動力學特征。尤其，本發明涉及新型neurturin綴合物，其包含共價連接至多元醇部分，優選聚乙二醇的neurturin或其生物活性片段。本發明還涉及具有提高的生物利用度的藥物組合物，其包含作為活性劑的新型neurturin綴合物以用于糖尿病和神經退行性疾病的治療、處理、預防和/或診斷。

背景技術

胰腺β細胞分泌胰島素以應答升高的血糖水平。與其他激素相比，胰島素在能量代謝的調控中起關鍵作用。胰島素導致了糖原和甘油三酯的貯存及蛋白質的合成。胰島素刺激葡萄糖進入到肌肉和脂肪細胞。在患有I型糖尿病或LADA(成年陰性自身免疫性糖尿病(latent?autoimmue?diabetes?in?adults),Pozzilli&Di?Mario,2001,Diabetes?Care.8:1460-1467)的患者中，由于自身免疫攻擊，β-細胞被破壞。由剩余的胰島細胞產生的胰島素量太少導致了血糖水平的升高(高血糖癥)。在II型糖尿病患者中肝臟和肌肉細胞失去了應答正常的血液胰島素水平的能力(胰島素抵抗)。高血糖水平(也和高血脂水平)依次導致了β-細胞功能的損傷和β-細胞死亡的增加。有趣的是，在II型糖尿病患者中β-細胞再生過程(如新生和復制)似乎沒有彌補β-細胞量的損失，從而導致總β-細胞量隨著時間減少。最終，在II型糖尿病患者中外源胰島素的應用為必需的以用于血糖水平的充分控制。

在I型糖尿病患者中，當β-細胞被自身免疫攻擊破壞時，已設計了調節免疫系統的治療并能停止或顯著降低胰島的破壞(Raz?et?al.,2001,Lancet?358:1749-1753；Chatenoud?et?al.,2003,Nat?Rev?Immunol.3:123-132；Homann?et?al.,Immunity.2002,3:403-415)。然而，由于人β細胞再生相對緩慢，如果所述治療與可刺激β細胞再生的治療相結合，可更成功進行所述治療。

因為現今的普通抗糖尿病藥物無法足夠好的控制血糖水平以完全預防高血糖水平和低血糖水平的發生，糖尿病成為非常致殘的疾病。血糖水平的頻繁升高是有毒性的且可導致長期并發癥，例如腎病、視網膜病變、神經病變及外周血管疾病。β細胞的大量損失也導致了由胰腺α細胞分泌的胰高血糖素的下調，其有助于危險的低血糖發病期的風險增加。還有大量的相關病情，如肥胖、高血壓、心臟病和高血脂，因此糖尿病患者處于很大的危險中。

除了患者的生活質量受到損害，糖尿病的治療和長期并發癥導致了呈不斷上升趨勢的醫療保健系統的巨大財政負擔。因此，在本領域中對于I型糖尿病和LADA的治療，并且對于晚期II型糖尿病的治療有鑒定誘導胰腺胰島素產生β-細胞再生的因子的強烈需要。一旦胰腺功能受損，所述因子可恢復正常的胰腺內分泌功能或甚至可預防I型糖尿病、LADA或II型糖尿病的出現或進展。

Neurturin為在胚胎胰腺中表達的分泌蛋白。已顯示重組的Neurturin可刺激小鼠胚胎干細胞分化成胰島素產生細胞。此外，胰腺neurturin水平升高的轉基因小鼠具有實質性增加的胰腺β-細胞量。基于這些發現，已提出將neurturin用于糖尿病之類的胰腺疾病的治療(見例如WO?03/99318和WO?2005/051415，其公開內容以引用的形式并入本文)。

Neurturin為由膠質細胞系源性神經營養因子(GDNF)、Neurturin、Artemin和Persephin組成的GDNF配體家族(GFL)的一員。成熟的neurturin為102個氨基酸單體組成的大小為23.6kDa的同型二聚體。每個單體含有3個鏈內二硫鍵以形成一個胱氨酸結。另外一個二硫鍵連接所述單體。