[發(fā)明專利]一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410279879.8
• 申請(qǐng)日: 2014-06-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105440083B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 竇啟玲;隋東虎;張圣貴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州益佰制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;A61K31/282;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京格旭知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11443
• 代理人: 雒純丹

本發(fā)明涉及一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應(yīng)用，該洛鉑晶型為B，其熔點(diǎn)T_m.p..＝230±5℃，其X?射線粉末衍射PXRD圖譜中在2θ角值為8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。該晶型是通過(guò)將洛鉑三水合物進(jìn)行溶劑揮發(fā)，或在洛鉑二水合物中加入溶劑后常溫?fù)]發(fā)或者溶析結(jié)晶后干燥得到。與現(xiàn)有洛鉑及洛鉑三水合物相比，該晶型為B的洛鉑化合物具有更好的穩(wěn)定性、溶解性，更適于制備各種形式的藥物制劑及貯存、使用，能夠更好地用于治療癌癥如治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌或慢性粒細(xì)胞白血病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及一種洛鉑的新晶型及其制備方法和在藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

洛鉑(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴鉑，是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗腫瘤藥物，其化學(xué)名稱為：順式-[反式-1,2-環(huán)丁烷雙(甲胺)-N,N']-[(2S)-乳酸-O1,O2]-鉑(II)，分子式為C₉H₁₈N₂O₃Pt，分子量為397.34，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下下式(1)所示：

洛鉑具烷化作用,屬烷化劑(廣義)。具有良好的抗腫瘤作用，如對(duì)離體AH135-瘤、B16-黑色素瘤、結(jié)腸癌115，在體小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛鉑的特點(diǎn)是抗癌活性強(qiáng)，毒性低，無(wú)蓄積毒性和腎毒性，并且對(duì)骨髓毒性較小，無(wú)血小板減少癥，目前已上市的注射用洛鉑主要用于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢性粒細(xì)胞性白血病的治療。

該藥物原研方為德國(guó)愛(ài)斯達(dá)制藥股份有限公司(ASTA Medica AG)，其原始專利EP0324154首次描述了洛鉑的制備方法。在隨后的專利EP0611303中，又公開(kāi)了洛鉑三水合物的制備方法，該產(chǎn)品是通過(guò)將洛鉑無(wú)水物進(jìn)行重結(jié)晶，形成含三個(gè)水分子的結(jié)晶水產(chǎn)物，在該專利中，指出EP0324154中所述的制備方法(實(shí)施例1a)得到的洛鉑有潮解性，容易變粘，難以制成制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是，以往洛鉑無(wú)水物存在潮解性、難以制成制劑、穩(wěn)定性差的問(wèn)題。本發(fā)明提供一種生物利用度高、穩(wěn)定性好、溶解度高、流動(dòng)性好、不易吸潮變粘、收率及純度均非常理想的洛鉑的新晶型。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別，其穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓縮性等也可能會(huì)不同，這些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響。藥物的多晶型已經(jīng)成為藥物研究過(guò)程和藥品成產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測(cè)過(guò)程中必不可少的重要組成部分，對(duì)藥物多晶型的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提供生物利用度，增加臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量。

我們通過(guò)不斷的研究改進(jìn)，發(fā)明了一種洛鉑的新晶型及其制備方法和在藥物中的應(yīng)用。

具體來(lái)說(shuō)，為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

一種洛鉑化合物晶體，其特征在于，其晶型為B，PXRD圖譜在2θ角值約為8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。

優(yōu)選地，本發(fā)明的洛鉑化合物晶體，其熔點(diǎn)T_m.p..＝230±5℃。

其中該熔點(diǎn)是以DSC測(cè)定，以最大峰值評(píng)估，加熱速率：10℃/分。