[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備鹽酸厄洛替尼的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410279700.9
• 申請(qǐng)日: 2014-06-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104059026A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪浩;詹姆斯·蓋吉;李九遠(yuǎn);劉志清;李常峰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學(xué)技術(shù)（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司;吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D239/94
• 分類(lèi)號(hào): C07D239/94
• 代理公司: 天津天麓律師事務(wù)所 12212
• 代理人: 盧楓

(一)技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種制備鹽酸厄洛替尼的方法。

(二)背景技術(shù)：

厄洛替尼，又稱(chēng)鹽酸厄洛替尼，化學(xué)名為N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物I)。厄洛替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)，通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯向下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴(lài)或配體外依賴(lài)的HER-1/EG-FR的活性，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖作用。厄洛替尼選擇性強(qiáng)，毒副作用小，可用于治療對(duì)至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同開(kāi)發(fā)，Roche公司生產(chǎn)。2004年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2005年9月在歐盟獲批上市，2006年在中國(guó)上市。

現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸厄洛替尼的合成方法有很多種，但是均存在著一些不足。

1998年，美國(guó)Pfizer Inc.N.Y.公司Schnur，Rodney.C.首次報(bào)道了鹽酸厄洛替尼的合成路線(US5747498)(見(jiàn)圖1)。該路線以3，4-二羥基苯甲酸乙酯為原料，經(jīng)保護(hù)、硝化、還原和環(huán)化得到6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮為關(guān)鍵中間體，進(jìn)一步使用草酰氯氯代，然后與間氨基炔反應(yīng)得鹽酸厄洛替尼。專(zhuān)利WO200706091提出該路線的硝化反應(yīng)受到底物量的影響大，放大投料后產(chǎn)物的分離收率和純度都大大的下降，同時(shí)還原硝基使用貴金屬PtO₂，增加原料成本，而且需要特殊的反應(yīng)設(shè)備。而且在該專(zhuān)利及WO01/34574和WO96/30347路線中的終產(chǎn)品的游離堿純化需要柱層析，不便于工業(yè)化生產(chǎn)。

Jyothi Prasad在專(zhuān)利WO200706091提出了新的合成路線，該路線以6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮為原料，脫除6，7位上的甲氧基，酚羥基乙酰基，氯代后與間氨基苯乙炔反應(yīng)，然后脫除乙?；Ｗo(hù)基，與鹵代乙基甲基醚反應(yīng)得到鹽酸厄洛替尼。該路線中反復(fù)去保護(hù)上保護(hù)，增加了反應(yīng)步驟，將降低終產(chǎn)物的總收率，同時(shí)增加了三廢的處理量和能耗。

隨后也有一些相應(yīng)的文獻(xiàn)(Heterocycles，2007，71，39-48；Molecules，2006，11，286-297)報(bào)道了以3，4-二氫喹唑啉-4-酮為關(guān)鍵中間體通過(guò)不同的氯代試劑氯代后與間氨基苯乙炔反應(yīng)得到游離厄洛替尼或鹽酸厄洛替尼。

在以上的工藝中，氯代喹唑啉酮中間體在分離過(guò)程和保存過(guò)程中容易變質(zhì)，因而，Reddy在文獻(xiàn)(Synth.Commun.2007,37,3409-3415)中報(bào)道了使用4-甲基巰基喹唑啉酮替代氯代喹唑啉酮中間體，高收率，穩(wěn)定性好，易于放大投料，但使用雜原子硫代物，試劑及產(chǎn)物的氣味將難以控制，不易于工藝化生產(chǎn)。

專(zhuān)利WO2007138612報(bào)道了一條全新的合成路線，使用2-氨基-4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈為關(guān)鍵中間體通過(guò)Dimroth重排一步關(guān)環(huán)合成到游離厄洛替尼，通過(guò)純化成鹽，得到合格的鹽酸厄洛替尼。該路線避免了不穩(wěn)定的氯代喹唑啉酮中間體，簡(jiǎn)化了合成路線，反應(yīng)總收率和產(chǎn)物的純化有很明顯的改進(jìn)。隨后相應(yīng)的文獻(xiàn)(Org.Proc.Res.Dev.,2007,11,813-816；Bull.Korean Chem.Soc.2011,32,909-914)非常詳盡的報(bào)道了該改進(jìn)路線的具體合成路線和工藝。但是該工藝在收率和產(chǎn)品純化中仍然存在缺陷。

因此，為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的難題，攻克國(guó)外制藥公司的技術(shù)壁壘，急待找到一條工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，易于分離且適合規(guī)?；a(chǎn)的切實(shí)可行的合成路線。

(三)發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備鹽酸厄洛替尼的方法(見(jiàn)圖2)，具體涉及到通過(guò)Dimroth重排構(gòu)筑厄洛替尼的合成方法。本方法是以2-氨基-4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、二甲氧基亞甲基胺基化合物和間氨基苯乙炔為原料，一鍋法制備出鹽酸厄洛替尼。本發(fā)明工藝穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和，易于放大投料，且后處理操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品易于分離純化，減少了三廢的生成，能夠應(yīng)用于規(guī)?；a(chǎn)鹽酸厄洛替尼。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于步驟如下：