[發明專利]一種制備鹽酸厄洛替尼的方法

有效

• 申請號: 201410279700.9
• 申請日: 2014-06-20
• 公開（公告）號: CN104059026A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 洪浩;詹姆斯·蓋吉;李九遠;劉志清;李常峰
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學技術（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司;吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 天津天麓律師事務所 12212
• 代理人: 盧楓

1.一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于步驟如下：

(1)縮合反應：二甲氧基亞甲基胺基化合物(化合物9)與間氨基苯乙炔(化合物8)縮合得到(E)-N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-取代甲酰胺亞胺(化合物10)；其中，二甲氧基亞甲基胺基化合物為4-(二甲氧基亞甲基)嗎啡啉、1-(二甲氧基亞甲基)哌啶或1-(二甲氧基亞甲基)吡咯烷或N-(二甲氧基亞甲基)-N-甲基苯胺。

(2)環化反應：(E)-N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-取代甲酰胺亞胺(化合物10)與2-氨基-4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)反應生成厄洛替尼游離堿，與鹽酸成鹽重結晶后得到鹽酸厄洛替尼。

2.根據權利要求1所述一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步驟(1)縮合反應的具體操作為：向反應瓶中依次加入間氨基苯乙炔(化合物8)、二甲氧基亞甲基胺基化合物(化合物9)和反應溶劑，攪拌均勻后加入酸催化劑，然后升溫至80～120℃反應1～5h，得到(E)-N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-取代甲酰胺亞胺(化合物10)；二甲氧基亞甲基胺基化合物(化合物9)為4-(二甲氧基亞甲基)嗎啡啉、1-(二甲氧基亞甲基)哌啶或1-(二甲氧基亞甲基)吡咯烷和N-(二甲氧基亞甲基)-N-甲基苯胺。

3.根據權利要求1所述一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步驟(2)環化反應的具體操作為：步驟(1)縮合反應反應完畢后，依次加入2-氨基-4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)和乙酸，保溫攪拌2～12h；反應完畢后降溫到10～25℃，用濃氨水調節pH＝8～10，析出固體，收集的固體用有機溶劑重結晶，然后在醇類溶劑中與鹽酸反應得到鹽酸厄洛替尼，收率為50～65％，HPLC純度>99.5％。

4.根據權利要求2所述一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步驟(1)縮合反應中，反應溶劑為甲苯、二甲苯、正庚烷或1,4-二氧六環中的至少一種；酸添加劑為鹽酸、硫酸、乙酸、丙酸或特戊酸。

5.根據權利要求3所述一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步驟(2)環化反應中，重結晶使用的有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸乙丙酯、甲醇、乙醇或異丙醇中的至少一種；成鹽酸鹽使用的醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的至少一種。

6.根據權利要求2所述一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步驟(1)縮合反應中，二甲氧基亞甲基胺基化合物(化合物9)與間氨基苯乙炔(化合物8)的摩爾比為1.2～2.0：反應溶劑與間氨基苯乙炔(化合物8)用量比為5～30mL/g；酸催化劑與間氨基苯乙炔(化合物9)的比為0.01～0.05g/g；

7.根據權利要求3所述一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步驟(2)縮合反應中，2-氨基-4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)與間氨基苯乙炔(化合物8)摩爾比為0.95～1.05:1，乙酸與間氨基苯乙炔(化合物8)的用量比為2～10mL/g；重結晶所用的有機溶劑與間氨基苯乙炔(化合物8)的用量比為5～30mL/g；成鹽酸鹽所用的醇類溶劑與間氨基苯乙炔(化合物8)的用量比為5～30mL/g，鹽酸與間氨基苯乙炔(化合物8)的摩爾比為0.6～1.0：1。

8.根據權利要求4所述一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步驟(1)縮合反應中，反應溶劑優選為甲苯；酸添加劑優選為乙酸。

9.根據權利要求7所述一種制備鹽酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步驟(2)縮合反應中，2-氨基-4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)與間氨基苯乙炔(化合物8)摩爾比優選為1:1，乙酸與間氨基苯乙炔(化合物8)的用量比優選為4mL/g。