[發(fā)明專利]一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410279331.3
• 申請日: 2014-06-20
• 公開（公告）號: CN105440082B
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 竇啟玲;隋東虎;張圣貴
• 申請（專利權）人: 貴州益佰制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/282;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京格旭知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11443
• 代理人: 雒純丹

本發(fā)明涉及一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應用，該洛鉑晶型為F，熔點T_m.p..＝229±5℃，其X?射線粉末衍射PXRD圖譜中在2θ角值為8.21、11.60、12.99、15.24、16.44、17.11、17.55、18.42、19.01、19.20、19.42、21.81、22.17、22.42、23.33、23.85、24.18、24.40、24.77、25.46、25.98、26.13、27.89、28.42、29.03、30.32、31.17、31.94、33.30、36.20、37.62、39.66處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。該晶型F是通過在洛鉑二水合物中，加入甲醇或乙醇，于室溫下攪拌至固體溶解，濾去不溶物，再緩慢加入有機溶劑，待結晶析出后，分離出該結晶，干燥后得到。與現(xiàn)有洛鉑及洛鉑三水合物相比，該晶型F的洛鉑晶體具有更好的穩(wěn)定性、溶解性，更適于制備各種形式的藥物制劑及貯存、使用，能夠更好地用于治療癌癥如治療乳腺癌、小細胞肺癌或慢性粒細胞白血病。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物領域，特別涉及一種洛鉑的新晶型及其制備方法和在藥物中的應用，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

洛鉑(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴鉑，是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗腫瘤藥物，其化學名稱為：順式-[反式-1,2-環(huán)丁烷雙(甲胺)-N,N']-[(2S)-乳酸-O1,O2]-鉑(II)，分子式為C₉H₁₈N₂O₃Pt，分子量為397.34，化學結構式如下式(1)所示：

洛鉑具烷化作用,屬烷化劑(廣義)。具有良好的抗腫瘤作用，如對離體AH135-瘤、B16-黑色素瘤、結腸癌115，在體小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛鉑的特點是抗癌活性強，毒性低，無蓄積毒性和腎毒性，并且對骨髓毒性較小，無血小板減少癥，目前已上市的注射用洛鉑主要用于乳腺癌、小細胞肺癌及慢性粒細胞性白血病的治療。

該藥物原研方為德國愛斯達制藥股份有限公司(ASTA Medica AG)，其原始專利EP0324154首次描述了洛鉑的制備方法。在隨后的專利EP0611303中，又公開了洛鉑三水合物的制備方法，該產(chǎn)品是通過將洛鉑無水物進行重結晶，形成含三個水分子的結晶水產(chǎn)物，在該專利中，指出EP0324154中所述的制備方法(實施例1a)得到的洛鉑有潮解性，容易變粘，難以制成制劑。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是，以往洛鉑無水物存在潮解性、難以制成制劑、穩(wěn)定性差的問題。本發(fā)明提供一種生物利用度高、穩(wěn)定性好、溶解度高、流動性好、不易吸潮變粘、收率及純度均非常理想的洛鉑的新晶型。

本領域技術人員知道，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，其穩(wěn)定性、流動性、可壓縮性等也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產(chǎn)生一定的影響。藥物的多晶型已經(jīng)成為藥物研究過程和藥品成產(chǎn)質量控制及檢測過程中必不可少的重要組成部分，對藥物多晶型的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提供生物利用度，增加臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高產(chǎn)品生產(chǎn)質量。

我們通過不斷的研究改進，發(fā)明了一種洛鉑的新晶型及其制備方法和在藥物中的應用。

具體來說，為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供了如下技術方案：

一種洛鉑化合物晶型，其特征在于，其晶型為F，PXRD圖譜在2θ角值約為8.21、11.60、12.99、15.24、16.44、17.11、17.55、18.42、19.01、19.20、19.42、21.81、22.17、22.42、23.33、23.85、24.18、24.40、24.77、25.46、25.98、26.13、27.89、28.42、29.03、30.32、31.17、31.94、33.30、36.20、37.62、39.66處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。