[發明專利]高濃縮藥物顆粒、制劑、混懸劑及其應用

在審

• 申請號: 201410277361.0
• 申請日: 2009-10-14
• 公開（公告）號: CN104013569A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: T·R·阿萊西;R·D·莫瑟爾;C·M·羅爾洛夫;楊冰
• 申請（專利權）人: 精達制藥公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/14;A61K47/32;A61K38/26;A61K47/26;A61K47/12;A61K38/21;A61K47/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 于巧玲

本申請是中國專利申請號200980140859.X(PCT/US2009/005629)，申請日2009年10月14日，發明名稱為“高濃縮藥物顆粒、制劑、混懸劑及其應用”的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2008年10月15日提交的美國臨時申請序列No.61/196,277以及目前懸而未決的2009年1月9日提交的美國臨時申請序列No.61/204,714的權益，這些申請以其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及用于藥物研究和開發的有機化學、制劑化學以及蛋白質化學。本發明的多方面提供了高濃縮藥物顆粒制劑(particle?formulation)、包含這種顆粒制劑的混懸制劑(suspension?formulation)、包含這種混懸制劑的裝置及其在治療疾病或病癥中的應用。

發明背景

包括蛋白質、肽類和多肽類的藥物趨向于隨時間在水溶液中降解，即它們典型地在水溶液中不穩定。由于這種化學不穩定性，所以在溶液中的藥物通常不適合于長期貯存或用于提供藥物延長釋放的遞藥裝置。此外，體內半衰期短的藥物特別難以配制成可貯存和遞送的形式。藥物制劑持續存在重要缺陷，即限制其應用，特別是在其遞送方法(例如皮下或靜脈內注射)和以足夠治療劑量給予的能力方面。在藥物制劑和遞送方面需要改善以改進患者的依從性并且擴展藥物的利用率。

藥物不溶于、但能夠混懸于其中的載體已經顯示可以改善化學穩定性(例如美國專利號5,972,370和5,904,935)。此外，有益的是在活性劑顯示在期望的載體中低溶解度時將有益活性劑混懸于載體。然而，混懸劑因沉降、化學不穩定性和混懸的有益活性劑的聚集性而具有不良的物理穩定性。另一個問題在于在載體中達到必需的藥物濃度，例如提供延長的遞送的能力。使用非水載體的問題因藥物濃度增加而趨向于惡化。

已經采取了幾種手段來實現以受控速率延長藥物遞送。例如，Brodbeck等人已經描述了可以注入期望的位置并且提供藥物緩釋的貯存型凝膠組合物(美國專利號6,673,767：6,468,961：6,331,311；和6,130,200)。

還描述了通過靜脈內、動脈內、鞘內、腹膜內和硬膜外途徑的用于遞藥的可植入輸注泵。典型地將這種泵經手術皮下插入下腹部組織袋以便受控遞藥。已經描述了大量用于胰島素遞送、控制疼痛和化療遞送的系統(例如Health?Services/Technology?Assessment?Text?(HSTAT),External?and?Implantable?Infusion?Pumps,by?Ann?A.Graham,C.R.N.A.,M.P.H.,Thomas?V.Holohan,M.D.,Health?Technology?Review,No.7,Agency?for?Health?Care?Policy和Research?Office?of?Health?Technology?Assessment,1994年1月)。

另一種延長遞送藥物的手段使用滲透遞送裝置。可以將這種裝置植入受試者以便以受控方式將藥物釋放預定給藥期限。一般而言，這些裝置通過從外部環境吸收流體并且釋放對應于吸入的流體的藥物量而運轉。這種滲透遞送系統的一個實例是(ALZA?Corporation,Mountain?View,CA)裝置。裝置是鈦植入物遞藥系統，其使用(ALZA?Corporation,Mountain?View,CA)技術以通過遞送醋酸亮丙瑞林控制與晚期(4期)前列腺癌相關的癥狀。使用裝置治療減少了受試者體內產生和循環的睪酮的量并且提供持續治療12個月。

為了延長遞藥，至多一年的給藥期限是理想的。這種藥物在生理溫度下的長期貯存提出了許多挑戰。一種這類的挑戰在于藥物在液體制劑中可能發生沉降，這可以導致藥物在藥物混懸劑中的不均勻性。另一個挑戰在于得到可靠地從遞送裝置中泵送以便延長遞送的混懸制劑的能力。第三個挑戰在于當由于貯存藥物的可植入遞送裝置中可利用的典型小的體積而受到約束時，高劑量藥物隨時間遞送的能力。例如，植入貯器一般約為25-250ul。

上述裝置和制劑已經用于將藥物遞送給受試者。盡管這些裝置已經應用于人和獸醫目的，但是仍然存在對這樣的制劑、給藥裝置和方法的需求：它們能夠以期望的治療濃度遞藥延長的期限并且提供在延長時間期限內的藥物穩定性。本發明的高濃縮藥物顆粒制劑提供了上述概括的許多挑戰和問題的解決方案。本發明提供了例如在改善較長期限、依從性、可利用藥物類型和藥物穩定性的藥物制劑和遞送方面的所需改善。

發明概述