[發明專利]一種氨芐西林晶體及其制備方法

有效

• 申請號: 201410274752.7
• 申請日: 2014-06-19
• 公開（公告）號: CN104059085A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 胡帥;李凌峰;管倩;李坤鵬
• 申請（專利權）人: 河南牧翔動物藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/18
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 張智偉;時立新

技術領域

本發明屬于獸藥技術領域，具體涉及一種氨芐西林晶體及其制備方法。

背景技術

氨芐西林是第一個半合成的廣譜的青霉素，是將青霉素G芐基上的氫以游離氨基取代，因其有吸電子的氨基而能夠耐酸。但口服吸收的效果差，不能夠耐酶為它的缺點。氨芐西林為一種半合成青霉素，耐酸，且血清蛋白的結合率低，尿濃度較高，并能滲入到痰液達到殺菌的作用。它具有天然青霉素的抗菌譜性，主要用在治療呼吸道、泌尿道及軟組織方面的感染，尤其對于肺炎特別好的療效。對于化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎球菌、肺炎桿菌及大腸埃希菌等繭蘭陽性及陰性菌有比較好的效果。氨芐西林又名氨芐青霉素，化學名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-苯基乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，分子式：C₁₆H₁₉N₃O₄S·3H₂O，結構式：

本品為為兩性化合物，游離酸為白色結晶性粉末(含3分子結晶水)，味微苦，在水中微溶，在乙醇、氯仿、乙醚或不揮發性油中不溶；在稀堿或稀酸溶液中溶解。氨節西林最終大部分都是以制劑的形勢供給醫療的應用，氨節西林的晶型與療效關系密切，對氨節西林的理化性質、生物的利用度、相關制劑的質量等一些方面都有比較大的影響。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氨芐西林晶體及其制備方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案如下：

一種氨芐西林晶體：使用Cu-Kα射線、以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在11. 30±0.2、12. 20±0.2、14. 08±0.2、15. 82±0.2、18. 70±0.2、20. 18±0.2、22. 13±0.2和23. 82±0.2處存在特征峰，粒徑在200~500納米之間。

所述氨芐西林晶體的制備方法：將氨芐西林投入到有機溶劑中，在氮氣保護下邊攪拌邊加熱回流溶解，溶解澄清后趁熱濾去不溶物，加入氨水調節溶液 pH 值至4.9-5.1，停止攪拌，將濾液冷卻至0-5℃，以100-130 rppm速率重新攪拌析晶，析晶后的溶液，加入穩定劑，攪拌分散均勻后，經均質制成200~500納米混懸液，混懸液經流化干燥后即得目標氨芐西林晶體；所述有機溶劑為乙酸乙酯、丙酮、異丙醇、MIBK (甲基異丁酮)、二氯甲烷中的一種或兩種以上的組合。

將氨芐西林投入到有機溶劑中時，以ml/g計，有機溶劑的使用量為氨芐西林的20倍以上，最佳為30-50倍。

所述穩定劑為泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉鈉、聚乙烯醇中的一種或兩種以上的混合物，穩定劑在析晶后的溶液中的質量百分含量為5-20%。

所述均質的條件為：均質壓力500~1000bar、循環3~12次。

本發明過程中，曾多次嘗試有利于晶型穩定的有機溶劑，意外地發現，當用足倍量的特殊溶劑、恒定速率的攪拌析晶操作，是獲得目標產物的關鍵。

氨芐西林作為已知化合物，本發明氨芐西林晶體與現有氨芐西林的化學組成相同，具有與現有氨芐西林本身相同的用途，比如臨床上主要用于泌尿系統、呼吸系統及軟組織方面的感染。

本發明的優點：本發明氨芐西林晶體水中溶解性好，提高了氨芐西林的溶解度，溶出度和生物利用度高，藥物活性增強。

具體實施方式

以下實施例主要是用于進一步說明本發明，而不是限制本發明的范圍；其中，原料藥氨芐西林參考文獻（王金良.氨芐西林結晶工藝研究.《河北科技大學》2011年，確定的工藝條件：氨水濃度15%，氨水滴加速度2ml/min，結晶溫度5℃，攪拌速度100r/min，養晶時間2h）制備獲得。

實施例1：

將氨芐西林投入到40倍（以ml/g計）的異丙醇中，在氮氣保護下邊攪拌邊加熱回流約20分鐘，溶解澄清，趁熱濾去不溶物；加入氨水調節溶液 pH 值至為5.1，停止攪拌，將濾液冷卻至5℃，并以100rppm的速率重新攪拌析晶12小時，析晶后的溶液，加入泊洛沙姆188至其在溶液中的質量百分含量為10wt%，攪拌分散均勻后，經高壓均質機的高壓泵吸入泵體，在800bar的均質壓力下，循環10次，制成300納米的混懸液，混懸液經流化床干燥后即得納米級氨芐西林晶體，使用Cu-Kα射線、以2θ角度表示的X-射線粉末衍射特征峰數據為：11. 30、12. 20、14. 08、15. 82、18. 70、20. 18、22. 13、23. 82。