[發明專利]聚乙二醇修飾的硫化亞鐵磁性納米診療劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410274326.3
• 申請日: 2014-06-18
• 公開（公告）號: CN104013978A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 楊凱;劉莊
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 常亮

技術領域

本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種聚乙二醇修飾的硫化亞鐵磁性納米診療劑及其制備方法，以及其在制備醫學成像試劑和成像指導下的腫瘤光熱治療藥物中的應用。

背景技術

癌癥已經成為二十一世紀影響人類身體健康及生命的最大殺手。具美國最新的調查報告顯示，2011年新診斷出的癌癥病例大約為1,529,960例，大約有569,490美國人死于癌癥，死亡人數平均每天1,500多人。惡性腫瘤已成為威脅人類健康和生命的頭號“殺手”。

當今，癌癥的治療手段主要包括手術、化療和放療，但是每一種治療方式都有其局限性：手術往往難以將體內所有的癌細胞完全清除，尤其在癌細胞發生轉移的情況下愈發困難；化療和放療都是對癌細胞和正常細胞無區別或區別不大地毒殺，具有很大的毒副作用，并可能誘導癌細胞的抗藥性。

同時，在傳統臨床應用中，癌癥的診斷和治療是兩個相對獨立的過程，在這種情況下，在等待診斷結果的時間會耽誤癌癥診療的最佳時期。況且診斷用藥和治療用藥也是兩種獨立的藥物都對患者有一定的副作用。在最近幾年，治療診斷學(Theranostics)作為一種新的理念，逐漸發展起來。

治療診斷學將診斷和治療兩個過程合二為一，在得到診斷結果的同時，已經開始對癌癥進行了治療，這樣對于一些早期的癌癥能夠起到很好的治療效果。這種用于治療診斷學的試劑通常被稱為治療診斷制劑(Theranostic?Agent)。近年，納米技術的飛速發展為治療診斷劑的開發提供了全新的條件。利用納米材料的可控合成以及表面修飾，可以得到具有診斷和治療雙重功能的納米材料。

目前，在臨床上所用的成像模式中，磁共振成像作為一種無創傷的成像模式被廣泛的運用于臨床診斷，其優點包括能夠提供高清晰度和靈敏度的全身影響，另一方面，磁共振成像相對于CT和核素成像是一種相對比較安全的成像模式，不會對病人造成任何的離子輻射影響。在最近幾年，很多研究組將各種光吸收納米材料與磁性納米顆粒復合構建多功能復合材料，實現磁共振成像指導下的腫瘤治療。

例如，通過制備Fe₃O₄@Cu_2-xS納米復合物，將其用于腫瘤磁共振成像指導下的光熱治療；通過制備Fe₅C₂@C納米復合物，從而同樣實現了磁共振成像指導下的腫瘤治療。然而，這些功能復合物的合成包括多個步驟且需要小心控制納米材料的合成，另一方面，不同組分在體內的代謝以及降解途徑也是不同的。因此，現有的開發具有成像和治療多種功能于一體的納米診療劑的技術仍存在許多不足。

目前，四氧化三鐵納米顆粒經過適當的表面修飾已經成為非常安全的臨床T2磁共振造影劑，其可用于疾病的診斷。但是這些臨床批準的造影劑僅僅是作為磁共振造影劑用于疾病診斷，并沒有疾病治療效果。這樣就造成疾病診斷和治療是兩個相對獨立的過程，診斷用藥和治療用藥都會對病人造成一定的毒副作用。

發明內容

有鑒于此，本發明基于治療診斷學，提供一種聚乙二醇修飾的硫化亞鐵磁性納米診療劑，該診療劑同時具有診斷和治療的雙重作用，本發明還提供一種上述聚乙二醇修飾的硫化亞鐵磁性納米診療劑的制備方法，以及其在制備醫學成像試劑和成像指導下的腫瘤光熱治療藥物中的應用。

為實現上述目的，本發明的一種聚乙二醇修飾的硫化亞鐵磁性納米診療劑，其具有層狀結構，其由內至外依次包括：硫化亞鐵層、三辛基氧化磷層、辛胺-聚丙烯酸層、聚烯丙基胺鹽酸鹽層、聚丙烯酸層，所述聚丙烯酸層表面修飾有六氨基支鏈聚乙二醇。

優選地，所述硫化亞鐵層的厚度范圍為：30-50nm。

優選地，所述硫化亞鐵層具有類三角結構。

優選地，所述聚乙二醇修飾的硫化亞鐵磁性納米診療劑的厚度為110-130nm。

為實現上述目的，本發明的提供一種如上所述聚乙二醇修飾的硫化亞鐵磁性納米診療劑的制備方法，該方法包括如下步驟：

S1.以硫化亞鐵納米片為基底層，在基底層表面包覆三辛基氧化磷層，得到表面形成有三辛基氧化磷層的硫化亞鐵納米片；

S2.在所述三辛基氧化磷層上修飾辛胺-聚丙烯酸層，得到帶負電荷的功能材料A；

S3.在所述辛胺-聚丙烯酸層上連接聚烯丙基胺鹽酸鹽，形成聚烯丙基胺鹽酸鹽層，得到帶正電荷的功能材料B；

S4.在所述形成的聚烯丙基胺鹽酸鹽層上連接聚丙烯酸，形成聚丙烯酸層，得到帶負電荷的功能材料C；

S5.在所述功能材料C的表面修飾六氨基支鏈聚乙二醇，得到目標產物。