[發明專利]一種環二肽在制備治療消化道潰瘍的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410273122.8
• 申請日: 2014-06-18
• 公開（公告）號: CN105311619A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發明（設計）人: 陳光健
• 申請（專利權）人: 陳光健
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;C07K5/12;C07K1/16;C07K1/06;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明所屬生物醫藥領域，特別是一種環二肽在制備治療消化道潰瘍的藥物中的應用。

背景技術

胃潰瘍、十二指腸潰瘍統稱為消化道潰瘍病。由于生活節奏加快，工作壓力加大，近年消化道潰瘍病的發病率不僅未見下降，反有上升趨勢。近10多年來本病的癥狀也變得不典型，無規律的胃部隱痛常不會引起人們的注意，直到發生嘔血或黑便時方到醫院就診。消化性潰瘍主要指發生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，亦可發生于食管下段、胃空腸吻合口周圍及含有異位胃粘膜的美克爾(MECKEL)憩室。這些潰瘍的形成與胃酸和胃蛋白酶的消化作用有關，故又稱消化性潰瘍。本病絕大多數(95％以上)位于胃和十二指腸，故還稱為胃十二指腸潰瘍。本病的總發病率占人口的5-10％，十二指腸潰瘍較胃潰瘍多見，以青壯年多發，男多于女，兒童亦可發病，老年患者所占比例亦逐年有所增。

目前，人們對消化性潰瘍認識不足，常常嚴重了才引起注意，在傳統用藥治療過程中，使用的大部分藥物經肝臟的首過效應療效大打折扣，造成治療時間長，而患者在病情得到控制還沒完全根治的時候，往往不會繼續治療下去。所以造成了該病的復發率一直比較高。

發明內容

針對上述消化道潰瘍的治療時間長，復發率高的問題，發明人想到利用生物學中的小分子物質能夠直接穿透細胞膜這一特征，可以避免肝臟首過效應，能夠很快直達病灶，使得藥效最大的發揮出來以快速的達到根治的目的。經過長期的實驗研究，發明人也終于找到了具有治療消化道潰瘍的小分子物質，該小分子物質屬于環肽中的環二肽，分子結構簡單。

本發明提供了一種小分子物質在消化道潰瘍中的應用，特別是一種環二肽在消化道潰瘍中的應用。尤其是在制備治療胃潰瘍藥物中的應用，或在制備治療胃粘膜損傷的藥物中的應用。

本發明所述的環二肽是環-L-脯-L-丙二肽，相對分子質量為168.23，具體的分子結構如下：

本發明所述的環-L-脯-L-丙二肽可以由化學合成制得，也可從生物體中提取純化得到。

所述的環-L-脯-L-丙二肽的化學合成的制備方法，其特征在于合成步驟包括縮合、脫保護、環化三個階段，具體技術方案如下：

1.中和縮合：取進行Boc氨基保護的L-脯氨酸與丙氨酸甲酯鹽酸鹽在含有THF(四氫呋喃)、吡啶、(Boc)₂O、DMAP(催化劑)的條件下進行中和縮合反應得到N-叔丁氧羰基-脯氨酰丙氨酸甲酯；

2.脫保護：在EtoAc(乙酸乙酯)和HCl的飽和溶液的作用下對步驟1中得到的N-叔丁氧羰基-脯氨酰丙氨酸甲酯進行氨基脫保護處理，得到脯氨酰丙氨酸甲酯；

3.環化：將步驟2中得到的脯氨酰丙氨酸甲酯與甲醇混合，用NaHCO₃調節pH后，加熱回流18小時，過濾,柱層析純化,得到白色的環-L-脯-L-丙二肽。

合成路線如下：

本發明所述的環-L-脯-L-丙二肽分子量小，結構簡單，人工合成也簡單，對治療消化道潰瘍的效果顯著，在治療過程中能很快透過黏膜組織進入血液循環，避免肝臟的首過效應，快速到達病灶，使得發揮出最大的效果治療消化道潰瘍，縮短了治療時間，減少了藥物使用量，復發率也相應降低。

具體實施方式

以下是結合具體試驗對本發明的說明，并不是對本發明保護范圍的限制。

實施例1本發明中所述的環-L-脯-L-丙二肽的制備方法

主要藥品試劑：L-丙氨酸、經Boc氨基保護的脯氨酸

制備環-L-脯-L-丙二肽的過程：

(1)丙氨酸甲酯鹽酸鹽的制備：向適量甲醇與二氯亞砜的混合液中加入L-丙氨酸10g，在室溫下攪拌24h。TLC跟蹤反應完成，減壓旋干溶劑，得到白色的丙氨酸甲酯鹽酸鹽15.08g。

(2)中和縮合反應：向100ml無水四氫呋喃中加入步驟(1)中得到的丙氨酸甲酯鹽酸鹽、經Boc氨基保護的脯氨酸20g、吡啶20ml、DMAP，待全部混合后，在氬氣的保護下加入溶于無水四氫呋喃的(Boc)₂O，室溫下攪拌10小時。TLC跟蹤反應完成，柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，旋干溶劑得到黃色的N-叔丁氧羰基-脯氨酰丙氨酸甲酯固體27.52g。

(3)Boc保護氨基脫保護處理：取步驟(2)中得到的N-叔丁氧羰基-脯氨酰丙氨酸甲酯，加入乙酸乙酯鹽酸(HCl/EtOAc)的飽和溶液2.5L，冰水浴下攪拌2h，冰水浴中減壓蒸掉溶劑，以甲醇-乙醚重結晶得白色的脯氨酰丙氨酸甲酯固體23.13g。