[發明專利]血栓靶向釋放RGDS的抗栓劑聚天冬酰-RGDS的合成和應用

有效

• 申請號: 201410272960.3
• 申請日: 2014-06-19
• 公開（公告）號: CN105273052B
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;陳雙玲
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/11
• 分類號: C07K5/11;C07K1/107;A61K38/07;A61K47/59;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明涉及血栓靶向釋放RGDS的聚天冬酰?RGDS，涉及它的制備方法，涉及它在大鼠血栓模型上的靶向抗血栓作用。因而本發明闡明了聚天冬酰?RGDS作為靶向抗血栓劑的臨床應用前景。本發明屬于生物醫藥領域。

發明領域

本發明涉及血栓靶向釋放RGDS的聚天冬酰-RGDS，涉及它的制備方法，涉及它在大鼠血栓模型上的靶向抗血栓作用。因而本發明闡明了聚天冬酰-RGDS作為靶向抗血栓劑的臨床應用前景。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

血小板血栓是血栓形成的起始階段，可以分為血小板粘附、活化和聚集三個過程。在血小板血栓形成過程中，血小板膜上GPIIb/IIIa活化，構象發生改變，然后在Ca²⁺的參與下，與纖維蛋白原或vWF上的RGD四肽序列特異性結合將血小板和紅血球偶聯起來，形成血栓。在血小板聚集過程中，纖維蛋白原或vWF上的RGDS與活化的血小板表面受體GP IIb/IIIa結合起至關重要的作用。外源性RGDS與被GP IIb/IIIa識別并競爭性抑制纖維蛋白原或vWF與血小板結合，抑制血小板聚集。血栓形成部位富集了活化的血小板，這些血小板是血栓形成的重要構件。如果能把RGDS定向釋放到血栓形成部位，就可以使這些活化的血小板不能參與血栓形成，從而有效地抑制血栓形成?？墒?，這個目標在本發明申請之前沒有達到。根據這些認識，發明人提出了本發明。本發明的突出創造性在于用聚天冬酰-RGDS將RGDS輸送到血栓形成部位，然后在血栓中有效地釋放RGDS，發揮靶向抗血栓作用。

發明內容

本發明的第一個內容是采用常規的液相合成，逐步接肽制備HCl·Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Se(Bzl)-OBzl。

本發明的第二個內容是采用標準方法，制備平均分子量為20964，鏈長為173個天冬氨酸殘基的聚天冬氨酸。

本發明的第三個內容是采用EDC法將HCl·Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Se(Bzl)-OBzl偶聯到聚天冬氨酸的羧基上然后脫去RGDS的側鏈和羧端保護基，制備聚天冬酰-RGDS。

本發明的第四個內容是測定聚天冬酰-RGDS的抗血小板聚集活性。

本發明的第五個內容是測定聚天冬酰-RGDS的抗血栓活性。

本發明的第六個內容是測定聚天冬酰-RGDS對GPIIb/IIIa的影響。

本發明的第七個內容是測定聚天冬酰-RGDS在血栓中釋放RGDS。

本發明中所出現的縮略語的說明：

RGDS Arg-Gly-Asp-Ser

PD 聚天冬氨酸

聚天冬酰-RGDS 聚天冬酰-Arg-Gly-Asp-Ser

THF 四氫呋喃

DCC 二環己基酰亞胺

DCU 二環己基脲

OBzl 芐氧基

Boc 叔丁氧羰基

Tos 對甲苯磺酸基

OMe 甲氧基

HOBt N-羥基苯并三唑

NMM N-甲基嗎啉

EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺