[發(fā)明專利]咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸芐酯、其合成、活性和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410271660.3
• 申請日: 2014-06-13
• 公開（公告）號: CN105218631A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;彭玉龍
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07K5/097
• 分類號: C07K5/097;A61K38/06;A61P35/00;A61P29/00;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及5種3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-硝基精氨酰-氨基酸芐酯，涉及它們的制備方法、涉及它們對腫瘤生長的抑制作用，涉及它們的抗炎活性，還涉及它們的抗血栓活性。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

癌癥是一組可影響身體任何部位的多種疾病的通稱。使用的其它術(shù)語為惡性腫瘤和贅生物。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，癌癥是世界上的頭號死因之一，尤其是在發(fā)展中國家。而全世界癌癥死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將繼續(xù)上升，到2030年將超過1310萬。因此，開發(fā)新的高效，低毒，毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是新藥研究的重要課題之一。

隨著對腫瘤特性和發(fā)病本質(zhì)的認(rèn)識，發(fā)明人曾經(jīng)公開下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶_-6_-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸殘基)在1μmol/kg劑量下顯示良好的抗腫瘤活性。通過進(jìn)一步研究發(fā)明人認(rèn)識到，在3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之間插入N^G-NO₂-Arg殘基，不僅可以延緩它的代謝達(dá)到提高抗腫瘤活性的目的，而且可以增加抗炎癥和抗血栓活性。炎癥和血栓都是危害腫瘤患者預(yù)后的并發(fā)癥。通過這種修飾，獲得具有抗腫瘤，抗炎癥和抗血栓三重活性的化合物，具有良好的臨床應(yīng)用前景。根據(jù)這些認(rèn)識，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-AA-OBzl(式中AA選自L-Phe，L-Glu(OBzl)，L-Val，L-Pro和L-Met殘基)。

本發(fā)明的第二個(gè)內(nèi)容是提供制備3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-AA-OBzl(式中AA選自L-Phe，L-Glu(OBzl)，L-Val，L-Pro和L-Met殘基)的合成方法，該方法包括：

(1)L-組氨酸在稀硫酸催化下與甲醛進(jìn)行Pictet-Spengler縮合生成6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸轉(zhuǎn)化為6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高錳酸鉀氧化為3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；

(5)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸與N^G-NO₂-Arg-OBzl偶聯(lián)得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰N^G-NO₂-Arg-OBzl；

(6)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg；

(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg與L-Phe-OBzl，L-Glu(OBzl)-OBzl，L-Val-OBzl，L-Pro-OBzl及L-Met-OBzl偶聯(lián)得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰N^G-NO₂-Arg-AA-OBzl。

本發(fā)明的第三個(gè)內(nèi)容是評價(jià)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-AA-OBzl對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用。

本發(fā)明的第四個(gè)內(nèi)容是評價(jià)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-AA-OBzl對腫瘤生長的抑制作用。

本發(fā)明的第五個(gè)內(nèi)容是評價(jià)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-AA-OBzl的抗炎活性。