[發明專利]一種雷貝拉唑鈉化合物及其藥物組合物

在審

• 申請號: 201410271411.4
• 申請日: 2014-06-17
• 公開（公告）號: CN104072482A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 陳慶財;趙俊;趙小偉;宗在偉;李建國
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 北京慶峰財智知識產權代理事務所(普通合伙) 11417
• 代理人: 劉元霞;謝蓉

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體地說，涉及一種雷貝拉唑鈉化合物的晶體形式及其藥物組合物與制備方法。

背景技術

雷貝拉唑鈉(Rabeprazole?sodium)(式I化合物)是一種新型的質子泵抑制劑，可于治療酸相關性疾病，具有選擇性強烈抑制幽門螺桿菌(HP)作用。，主要用于治療酸相關性疾病，如消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓-艾氏綜合征等。

雷貝拉唑鈉由Eisai公司開發，于1997年在日本首次上市，其后相繼在英國、美國等國家上市。雷貝拉唑鈉是一種抗分泌作用的可逆性質子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H⁺/K⁺-ATP酶的活性，從而抑制胃酸的分泌。體外及動物試驗表明，它與奧美拉唑相比，抗胃酸分泌活性比奧美拉唑強2-10倍，與H⁺/K⁺-ATP酶結合位點可通過內源性谷胱甘肽分離，是一個更有效的H⁺-K⁺-ATP酶及酸分泌抑制劑，對質子泵的抑制速度快于其他同類產品。

US2006/0135565A1公開了雷貝拉唑鈉的結晶水合物α、β2種晶型；JP2001/039975A2公開了雷貝拉唑鈉的Form?II晶體形式；US2005/0234103公開了Form?X、Form?Y的晶體形式；US2004/0180935公開了雷貝拉唑鈉的晶體Z；US2008/0161359公開了雷貝拉唑鈉的結晶水合物γ晶型；WO2007/091276公開了雷貝拉唑鈉V、VI晶型；WO2008/152753公開了雷貝拉唑鈉的F晶型。此外，中國專利申請CN200480005570.4公開了雷貝拉唑鈉的乙腈絡合物，CN201110228091.0、CN201210011133.X公開了雷貝拉唑鈉的2個晶型。

可見現有技術中已經公開了雷貝拉唑鈉的多種晶型，但雷貝拉唑鈉穩定性較差，還具有較強吸濕性，從而影響最終制劑安全性、有效性；因此，需要尋找性能更加優越的雷貝拉唑鈉晶型。

發明內容

本發明提供了雷貝拉唑鈉化合物的一種新晶型，以及該晶型的制備方法，和含有該晶型的藥物組合物。

藥物晶型的形成具有較多因素，不同溶劑、不同溫度甚至不同容器中結晶得到的晶型都可能完全不一樣。本發明的技術人員通過大量實驗意外地得到了一種雷貝拉唑鈉化合物的新晶型，新晶型具有引濕性低，穩定性高的特點。本發明的技術人員還發現，雷貝拉唑鈉在相同的溶劑中析晶，改變析晶的方法等都將使得到的晶型不同。

本發明通過如下技術方案實現：

一種雷貝拉唑鈉化合物，其結構式如式I所示：

其特征在于，所述雷貝拉唑鈉化合物為晶體形式，所述晶型的X-射線粉末衍射在晶面間距16.7899埃處具有特征峰。

根據本發明，X-射線粉末衍射中強度大于30％的特征峰中僅在晶面間距16.7899埃處具有特征峰。

根據本發明，X-射線粉末衍射中強度大于5％的特征峰中僅在晶面間距16.7899埃處具有特征峰。

根據本發明，優選地，還在9.0135、8.4364、7.9500、6.3752埃處有特征峰。晶面間距也可以表示為d值。

進一步地，還在4.5204、4.3235、4.2345、3.3906、3.1750埃處有特征峰。晶面間距也可以表示為d值。

根據本發明，所述晶型的X-射線粉末衍射在2θ衍射角為5.26處具有特征峰。

本發明中，所述X-射線粉末衍射中以2θ衍射角表示的特征峰中強度大于5％的特征峰中2θ衍射角只有5.26。

優選地，還在2θ衍射角為9.81、10.48、11.12、13.88處有特征峰；

進一步地，還在2θ衍射角為19.62、20.53、20.96、26.26、28.08處有特征峰。

進一步優選地，所述的雷貝拉唑鈉化合物，具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。圖1中2θ和d值數據如表1所示。

表1

優選地，所述雷貝拉唑鈉化合物的新晶型初熔溫度為105-107.8℃。

本發明還提供了一種制備所述的雷貝拉唑鈉化合物的新晶型的方法，將雷貝拉唑鈉溶于良性有機溶劑中，加入不良溶劑混合后進行析晶。

優選地，所述良性有機溶劑為四氫呋喃。

優選地，所述不良溶劑為甲苯。

優選地，所述方法包括，將雷貝拉唑鈉溶解于四氫呋喃中，滴加甲苯，攪拌析晶得到。