[發明專利]一種白蛋白吲哚菁綠紫杉醇復合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410265653.2
• 申請日: 2014-06-13
• 公開（公告）號: CN104043135B
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 陳倩;劉莊
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K41/00;A61K31/337;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 常亮

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體的說是涉及一種白蛋白吲哚菁綠紫杉醇復合物及其制備方法與應用。

背景技術

癌癥是威脅人類健康的重大惡性疾病之一。雖然從上世紀50年代起，數十年中大量的人力、物力、財力被投入到癌癥的預防和治療中，但在這方面人類所取得的進展十分有限。

紫杉醇是繼阿霉素和順鉑之后的一種廣范使用的抗癌藥物，主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都顯示出較肯定的臨床療效。但由于紫杉醇高度不溶于水，需要聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇作為助溶劑，而聚氧乙烯蓖麻油在體內會導致不同程度的過敏反應、神經毒性、血液學毒性等，從而造成紫杉醇的使用劑量受到限制。此外，聚氧乙烯蓖麻油在血循環中形成大量微滴并將紫杉醇包裹，減少了離開血循環進入組織的紫杉醇，從而降低了紫杉醇的量效關系。為了降低毒性,提高其療效，近年來臨床上陸續開發了紫杉醇的新劑型，其中白蛋白結合型紫杉醇是一種不含聚氧乙烯蓖麻油、以人血白蛋白作為藥物載體與穩定劑的新型白蛋白結合型紫杉醇，其具有不用抗過敏預處理、療效較好、毒性較低等特點。但白蛋白結合型紫杉醇僅可作為化療劑，對腫瘤進行化學治療。化學治療屬于全身效應的腫瘤治療方法，它可在細胞水平乃至分子水平上殺死腫瘤細胞，理論上來講可以殺死全部腫瘤細胞，但是不可避免的對正常細胞也有殺傷作用，因此臨床使用中有比較大的毒副作用，給病人帶來極大的痛苦。

光熱治療是一種新穎的腫瘤細胞熱消融方法，其主要原理為在激發光的照射下，利用光熱轉換產生的熱效應來直接殺死腫瘤細胞，能否在癌細胞上產生強的光照吸收以及高的光熱轉換效率是光熱療法是否成功的關鍵因素。近紅外光是一種非侵入性的用于腫瘤光熱治療的新工具，能夠有效的穿透正常組織到達腫瘤部位，可以減少對正常組織的傷害。

吲哚菁綠(簡稱ICG)，是一種長波長的三碳菁的染料，廣泛地用于醫學臨床診斷。ICG基本沒有毒并且可以迅速的從體內清除出去，起初主要用于檢查脈絡膜腫瘤、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、各種脈絡膜炎癥、變性性疾病、血管樣條紋和血管阻塞病等。由于ICG在近紅外區具有很好的熒光及光學吸收性質在生物醫學中有應用潛力，最近幾年人們利用它可以用于熒光成像及光熱治療中。然而一些物理的特征，如早高濃度下聚集，穩定性差，非特異性吸附和靶向能力差等限制了ICG在生物醫學中的發展和應用。目前已有文獻報道將ICG吸附到白蛋白上，可以增強它的熒光及穩定性。然而ICG與白蛋白的結合穩定性不是很好，并且血液循環時間也不是很好，在腫瘤部位的富集量不高。

目前對于腫瘤的治療，學者們一致認為多種治療方法聯合應用是目前較為有效且切實可行的，選用幾種作用機制、作用時象和作用途徑不同的療法聯合使用治療腫瘤。

發明內容

有鑒于此，本發明目的是提供一種白蛋白吲哚菁綠紫杉醇復合物，該復合物在近紅外區具有較強的熒光及光學吸收性能，而且可以殺死腫瘤細胞，可在細胞和活體上平上實現聯合治療與成像。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種白蛋白吲哚菁綠紫杉醇復合物，由吲哚菁衍、紫杉醇和人血清白蛋白組成，吲哚菁衍和紫杉醇通過疏水作用力吸附于人血清白蛋白上。

其中，人血清白蛋白(Human Serum Albumin，簡稱HSA)是人血漿中的蛋白質，其非糖基化的單鏈多肽包含585個氨基酸，分子量為66kD。在血漿中其濃度為42g/L，約占血漿總蛋白的60％。在體液中人血清白蛋白可以運輸脂肪酸、膽色素、氨基酸、類固醇激素、金屬離子和許多治療分子等：同時維持血液正常的滲透壓。在臨床上人血清白蛋白可用于治療休克與燒傷，用于補充因手術、意外事故或大出血所致的血液丟失，也可以作為血漿增容劑。

吲哚菁綠俗稱靛氰綠、診斷用綠針、吲哚花青綠，其分子量為774.9Da，是一種長波長的三碳菁的染料，廣泛地用于醫學臨床診斷。同時吲哚菁綠在近紅外區具有很好的熒光及光學吸收性質，在生物醫學中有應用潛力，可以用于熒光成像及光熱治療。

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)，別名泰素，紫素，特素，化學名稱5β，20-環氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]，其分子量為853.9Da。