[發(fā)明專(zhuān)利]一種曲安奈德水凝膠眼用制劑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410264989.7
• 申請(qǐng)日: 2014-06-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104055728B
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李星熠;師帥;羅資超;陳浩
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/06
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/06;A61K31/58;C07J71/00;A61P27/02
• 代理公司: 溫州金甌專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 33237
• 代理人: 王堅(jiān)強(qiáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種曲安奈德水凝膠眼用制劑的制備方法。

背景技術(shù)

視覺(jué)是人類(lèi)獲得信息的主要渠道，外界信息中有82%是通過(guò)視覺(jué)系統(tǒng)獲得的。視覺(jué)健康同時(shí)也是現(xiàn)代人健康標(biāo)準(zhǔn)的最重要指標(biāo)之一。現(xiàn)代社會(huì)發(fā)展及生活方式的改變，重大致盲性疾病譜發(fā)生改變，角膜感染、角膜潰瘍等疾病導(dǎo)致的角膜盲，糖尿病性視網(wǎng)膜疾病、年齡相關(guān)性黃斑變性等發(fā)生率不斷提高，嚴(yán)重影響視覺(jué)健康甚至致盲。視覺(jué)系統(tǒng)由于獨(dú)特的生理解剖結(jié)構(gòu)，及視覺(jué)功能更易于主客觀評(píng)價(jià)等特點(diǎn)，既為生物材料和再生醫(yī)學(xué)在眼部器官的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)，同時(shí)也為其提供了其他器官不可比擬的轉(zhuǎn)化優(yōu)勢(shì)。

曲安奈德是一種長(zhǎng)效的腎上腺糖皮質(zhì)激素，它具有強(qiáng)大的抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用，且作用時(shí)間持久，已經(jīng)在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。至上個(gè)世紀(jì)80年代用于眼科，此后廣泛的應(yīng)用于玻璃體視網(wǎng)膜疾病。臨床上常用曲安奈德玻璃體腔注射，以控制視網(wǎng)膜、葡萄膜以及視神經(jīng)的炎癥，抑制增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變和脈絡(luò)膜、虹膜的新生血管生成，并治療各種疾病所導(dǎo)致的黃斑水腫。盡管現(xiàn)有的臨床制劑采用直接玻璃體腔注射可以克服糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物全身給藥所引起的副作用問(wèn)題，但是直接玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物還是有可能引起高眼壓、皮質(zhì)固醇性青光眼以及白內(nèi)障等等。例如，25%的患者接受糖皮質(zhì)激素類(lèi)治療之后會(huì)出現(xiàn)眼壓升高現(xiàn)象。此外，在臨床使用的現(xiàn)有制劑中由于存在賦形劑、防腐劑等也會(huì)產(chǎn)生明顯的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的提供了設(shè)計(jì)并合成一種新型曲安奈德水凝膠眼用制劑，通過(guò)眼部局部給藥方式（玻璃體腔注射、結(jié)膜囊下注射以及眼表滴眼液）可用于治療眼部相關(guān)疾病。

本發(fā)明采用的技術(shù)解決方案是：

一種曲安奈德水凝膠眼用制劑的制備方法，所述的制備方法包括以下步驟：

（1）制備1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物：將1mmol曲安奈德投放到圓底燒瓶中，加入2-6mmol的1，4-丁二酸酐，用8-40毫升哌啶將其溶解，室溫下攪拌24小時(shí)；然后將哌啶旋干；然后加入20ml的水，放置于冰上使產(chǎn)物析出，之后以8000-20000r/min的轉(zhuǎn)速離心5-10min,棄上清液，再用水洗兩遍；最后凍干獲得1，4丁二酸衍生化曲安奈德晶體；

（2）制備安奈德水凝膠制劑：取步驟（1）制備的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升的PBS溶液，用碳酸鈉溶液將其PH值調(diào)節(jié)至7.0-9.0，用PBS溶液定容于200微升，靜置在25-40攝氏度下使其自水解形成曲安奈德水凝膠制劑。

所述的一種曲安奈德水凝膠眼用制劑的制備方法，所述的步驟（2）制備安奈德水凝膠制劑中加入的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物的量為1.5-5wt%。

所述的一種曲安奈德水凝膠眼用制劑的制備方法，所述的1，4丁二酸衍生化曲安奈德為在曲安奈德23位羥基引入1，4丁二酸。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供了一種曲安奈德水凝膠眼用制劑的制備方法，解決現(xiàn)有直接玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物還是有可能引起高眼壓、皮質(zhì)固醇性青光眼以及白內(nèi)障的缺點(diǎn)，通過(guò)在曲安奈德分子23位羥基修飾1，4丁二酸獲得1，4丁二酸衍生化曲安奈德，在PH值7.0～9.0條件下自水解形成曲安奈德水凝膠眼用制劑，提高曲安奈德眼部局部給藥后藥物生物利用度，減少曲安奈德給藥后的并發(fā)癥，方便臨床使用，該曲安奈德水凝膠眼用制劑具有制備簡(jiǎn)單，藥物裝載量高、生物相容性好，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

一種曲安奈德水凝膠眼用制劑的制備方法，所述的制備方法包括以下步驟：

（1）制備1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物：將1mmol曲安奈德投放到圓底燒瓶中，加入2-6mmol的1，4-丁二酸酐，用8-40毫升哌啶將其溶解，室溫下攪拌24小時(shí)；然后將哌啶旋干；然后加入20ml的水，放置于冰上使產(chǎn)物析出，之后以8000-20000r/min的轉(zhuǎn)速離心5-10min,棄上清液，再用水洗兩遍；最后凍干獲得1，4丁二酸衍生化曲安奈德晶體；

（2）制備安奈德水凝膠制劑：取4mg步驟（1）制備的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物于1.5毫升的玻璃瓶，加入150微升的PBS溶液，用碳酸鈉溶液將其PH值調(diào)節(jié)至7.0-9.0，用PBS溶液定容于200微升，靜置在25-40攝氏度下使其自水解形成曲安奈德水凝膠制劑。

步驟（2）制備安奈德水凝膠制劑中加入的1，4丁二酸衍生化曲安奈德衍生物的量為1.5-5wt%。