[發(fā)明專利]N-[2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺及其制備方法與應用

無效

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• 申請日: 2014-06-16
• 公開（公告）號: CN104016874A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設計）人: 張旭;劉珊;任賀
• 申請（專利權(quán)）人: 鶴飛揚科技發(fā)展（天津）有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/02
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術領域

本發(fā)明屬于有機化學合成、分析技術領域，涉及一種化合物N-[2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺（阿戈美拉汀副產(chǎn)物）的合成與分離鑒定方法。

背景技術

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具備有價值的藥理學性質(zhì)，它既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，尤其具有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘等作用，同時其不良反應少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應。

???現(xiàn)報導的阿戈美拉汀合成有多條反應路線，其中在EP0447285里提及：以95%乙醇為反應溶媒，30%Raney-Ni（與原料重量比）為催化劑，對化合物Ⅲ進行高壓氫化反應得到中間體，再經(jīng)乙酰化制備阿戈美拉汀化合物Ⅳ，兩步總收率約72%；在US2010?0036161A（CN101643433A）和中國醫(yī)藥工業(yè)雜志?2008,39（3）中都提及到了“一鍋燴”的方法，即在高壓釜中一次性加入化合物Ⅲ、溶劑、Raney-Ni、醋酸酐，高壓氫化制備阿戈美拉汀，粗品收率82%

Ⅳ。

但是以上方法在最終氫化、乙酰化得到阿戈美拉汀的檢測結(jié)果中，都同時生成一個相同的主要副產(chǎn)物，由于該主要副產(chǎn)物的性質(zhì)與阿戈美拉汀相近，不易分離，提純難度大，使產(chǎn)品雜質(zhì)量很難達標；同時它的吸收波長與阿戈美拉汀差異較大，在單一波長下不易準確定量。研究該副產(chǎn)物的性質(zhì)并且予以合成、分離與鑒定具有重要的實用價值。為了能夠準確的檢測阿戈美拉汀的含量，制備相應的副產(chǎn)物尤為必要。因此，制備出純度高的阿戈美拉汀副產(chǎn)物作為檢測的對照物，監(jiān)控阿戈美拉汀中阿戈美拉汀的含量，對控制藥品質(zhì)量來說是十分重要的。

在對阿戈美拉汀的粗品進行了液質(zhì)檢測后，依據(jù)質(zhì)譜圖推測了該副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)為化合物Ⅰ，并通過定向合成得到了化合物Ⅰ。經(jīng)HNMR、高分辨質(zhì)譜進行結(jié)構(gòu)確證，并經(jīng)HPLC確定化合物Ⅰ與該副產(chǎn)物的保留時間是一致的。采用純的化合物Ⅰ進行PAD掃描，明確其最佳吸收波長、確定定量方法，并且在氫化過程中跟蹤其生成過程、確定適宜的氫化終點，可使化合物Ⅰ的含量降至允許范圍，成功的解決了化合物Ⅰ分離難、即阿戈美拉汀純化難的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種阿戈美拉汀副產(chǎn)物及合成與分離鑒定方法。本發(fā)明是在研究各種合成路線的基礎上，對阿戈美拉汀的主要副產(chǎn)物進行了合成與分離鑒定，使產(chǎn)品阿戈美拉汀雜質(zhì)量達標。該方法步驟設計合理，操作簡單，條件溫和，收率高。

????本發(fā)明提供的阿戈美拉汀副產(chǎn)物是N-[2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺化合物Ⅰ，其結(jié)構(gòu)為:

Ⅰ。

?

本發(fā)明所述的阿戈美拉汀副產(chǎn)物的合成與分離鑒定方法步驟包括:

1)以7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘乙腈化合物Ⅲ為原料，經(jīng)Raney-Ni氫化反應、鹽酸成鹽得化合物Ⅱ；??

2)化合物Ⅱ再經(jīng)過乙酰化反應得到化合物Ⅰ；

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?Ⅰ

所述的Raney-Ni氫化還原步驟:

??(1)反應器中依次加入7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘乙腈化合物Ⅲ、四氫呋喃和Raney-Ni，混合均勻；

?(2)氮氣置換1次，氫氣置換3次，升溫50-70℃，通入氫氣，保持壓力30-50bar氫化反應6小時，HPLC監(jiān)測，至反應物消失為反應終點，停止反應;

?(3)過濾除去Raney-Ni，蒸餾脫溶，殘余物中加入丙酮，適量鹽酸調(diào)節(jié)pH?=5，析出大量白色固體；

???(4)?過濾，適量丙酮洗滌，干燥得化合物Ⅱ。

所述的乙酰化反應步驟:

???(1)反應器中依次加入碳酸鉀、水、二氯甲烷、化合物Ⅱ,攪拌溶解；

???(2)?0-10℃，滴加乙酰氯，攪拌15分鐘后撤冰浴，控20-25℃反應15分鐘；

(3)分層,有機相水洗、無水硫酸鈉充分干燥、過濾，濾液減壓蒸干得到化合物Ⅰ。