[發明專利]喹唑啉二硒鹽類化合物及制備方法和生物活性

有效

• 申請號: 201410264437.6
• 申請日: 2014-06-16
• 公開（公告）號: CN104000828A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 劉剛;黃銀久;曹琨;徐勝廣;溫全武;李明專
• 申請（專利權）人: 魯東大學
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;C07D239/86;C07D239/95;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明屬于有機硒含氮雜環喹唑啉類藥物，具體來說是抗腫瘤藥物喹唑啉二硒鹽類化合物及其制備方法和生物活性。

背景技術

喹唑啉類化合物每年有大量的文獻、專利、論文等報道，表現出良好的生物活性，特別是在抑制EGF受體及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤為突出。在醫藥方面，商品化的Iressa（ZD1839）、Tarceva（OSI-774）、PD153035、PD169414表現出強的抗癌活性。喹唑啉類化合物廣泛的生物活性引起了醫藥研究人員和化學工作者的極大興趣。2010年Chilin等合成了一系列含二氧戊環、二氧己環、二氧庚環的4-芳胺基喹唑啉衍生物，大部分化合物對EGF誘導的EGFR磷酸化抑制活性與PD153035相當（Chilin,?A.;?Conconi,?M.?T.;?Marzaro,?G.;?Guiotto,?A.;?Urbani,?L.;?Tonus,?F.;?Parnigotto,?P.?Medicine?of?Chemistry.?2010,?53(4):?1862-1866.）。2011年，Noolvi等根據EGFR的ATP結合位點特征，在喹唑啉的3-位引入大體積的基團，報道了2-呋喃-3-取代喹唑啉-4-酮類化合物，某目標化合物對絕大多數測試細胞系的抑制活性IC₅₀值在1.8-15.2?μmol/L對卵巢癌OVCAR-4、非小細胞肺癌NCI-H522的抑制活性IC₅₀值分別為1.8和2.1?μmol/L（Noolvi,?M.?N.;?Patel,?H.?M.;?Bhardwaj,?V.,?et?al.?European?Journal?of?Medicinal?Chemistry,?2011,?46(6):?2327-2346.）。

硒是人體必須的微量元素，具有廣泛的生物學功能，是多種酶的構成成分，在人體中起到抵御疾病、延緩衰老、增強機體免疫功能，從而達到平衡機體內環境的作用。自上世紀70年代科學家發現硒具有抗腫瘤作用以來，其后的研究證實硒是乳腺癌、肝癌、皮膚癌、結腸癌和胃癌等的強有力抑制劑(Wei?W?Q,?Abnet?C?C,?Qiao?Y?L,?et?al.?Am.?J.?Clin.?Nutr.,?2004,?79?(1),?80-85;?Kellen?E,?Zeegers?M,?Buntinx?F.?Int.?J.?Urol.,?2006,?13?(9),?11802-11804;?Wu?X-W,?Yu?Z-K.?Tetrahedron?Lett.,?2010,?51?(11),?1500-1503)。硒化合物通過多種機制多靶點產生抗癌作用，有機硒同無機硒相比，具有生物利用度高、生物活性強、毒性低、環境污染小等特點。目前正在進行臨床研究的代表性藥物，如作為抗炎、抗氧化藥物依布硒林(Ebselen)?(Azad?G?K,?Balkrishna?S?J,?Sathish?N,?et?al.?Biochem.?Pharmacol.,?2012,?83?(2),?296-303)和高效抗病毒、抗腫瘤藥物硒唑呋喃(selenazofurin)(Franchetti?P,?Cappellacci?L,?Grifantini?M,?et?al.?Inosine?Monophosphate?Dehydrogenase,?Chapter?11,?pp?212–230,?ACS?Symposium?Series,?Vol.?839,?2003-03-03.)。利用硒獨特的化學和生物學性質來開發新的治療藥物已越來越引起科學家們的關注，合成生物活性高且毒性低的有機硒化合物仍舊是目前藥物研究的一大熱點(Ninomiya?M,?Garud?D?R,?Koketsu?M,?et?al.?Coordin.?Chem.?Rev.,?2011,?255?(23-24),?2968-2990;?Plano?D,?Ibá?ez?E,?Palop?J?A,?et?al.?Struct.?Chem.,?2011,?22?(6),?1233-1240;?Terazawa?R,?Garud?D?R,?Hamada?N,?et?al.?Bioorg.?Med.?Chem.,?2010,?18?(19),?7001-7008;?Bijian?K,?Zhang?Z-W,?Xu?B,?et?al.?Eur.?J.?Med.?Chem.,?2012,?48,?143-152)。