[發(fā)明專利]抗抑郁癥藥物維拉唑酮的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410264378.2 | 申請日： | 2014-06-13 |
| 公開（公告）號： | CN104230903A | 公開（公告）日： | 2014-12-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 金傳飛;張英俊;鄭常春 | 申請（專利權(quán)）人： | 廣東東陽光藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07D405/12 | 分類號： | C07D405/12;C07D209/12 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 523808 廣東省*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 抑郁癥 藥物 維拉唑酮 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種抗抑郁癥藥物維拉唑酮改進(jìn)的制備方法。
背景技術(shù)
維拉唑酮(vilazodone，)，化學(xué)名為5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚)-正丁基)-1-哌嗪)-正丁基)-1-哌嗪)苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽，是一種結(jié)合了5-HT再攝取抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體部分激動劑雙重作用的新型抗抑郁藥。該藥由美國Trovis?Pharmaceuticals?LLC公司生產(chǎn)，于2011年1月21日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療成人重癥抑郁癥(Major?depressive?disorder，MDD)。
維拉唑酮結(jié)構(gòu)式如下：
目前，國內(nèi)外已公開的制備方法主要有以下幾種：
(1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈為中間體的制備方法
這是最早公開的維拉唑酮制備方法，見于化合物專利CN?1056610C(WO?2000/035872、EP?0648767)中。該專利提及先將3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈與1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，再經(jīng)2-氯-1-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽使羧基轉(zhuǎn)換成甲酰胺基，得到維拉唑酮。由于吡啶鎓鹽較昂貴，在后續(xù)的工藝專利CN?1181067?C(EP?738722)中，直接將3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈與5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺縮合，制備維拉唑酮。
重要中間體3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，其制備最早在專利CN?1155568?C(WO?2000035872)中被公開，采用以下步驟：
該反應(yīng)路線中的傅克?；磻?yīng)和還原反應(yīng)，均采用了罕用的路易斯酸異丁基二氯化鋁為催化劑，該試劑難于購買和制備，而且異丁基二氯化鋁性質(zhì)不穩(wěn)定，空氣中極易燃，需采用管道式輸送，對反應(yīng)設(shè)備要求高。文獻(xiàn)Journal?of?Medicinal?Chemistry2004,47(19),4684-4692將上述步驟中的還原劑換成了可從商品途徑購得的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)，但反應(yīng)收率卻很低，只有27％；文獻(xiàn)Med.Chem.Lett,2010,1,199-203與之類似，區(qū)別只是在傅克?；磻?yīng)中，采用三氯化鋁代替異丁基二氯化鋁催化反應(yīng)。近年，對該中間體制備工藝的改進(jìn)也很多，可參見CN?102659660A，CN?103058912A等。
(2)以3-(4-羥基丁基)吲哚-5-甲腈為中間體的制備方法
以3-(4-羥基丁基)吲哚-5-甲腈為中間體的制備方法可分為兩種：
第一種是將3-(4-羥基丁基)吲哚-5-甲腈氧化，得到3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再與5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺反應(yīng)，經(jīng)氰基硼氫化鈉還原氨化得維拉唑酮。該方法可見于WO?2006114202(CN?101163698?B)中，但該專利文獻(xiàn)中各步反應(yīng)的收率不詳。
第二種是CN?102267932?A和CN?102267985A所述，將3-(4-羥基丁基)吲哚-5-甲腈轉(zhuǎn)換成磺酸酯類化合物，再與5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺縮合，制備得到維拉唑酮。文獻(xiàn)中指出中間體3-(4-羥基丁基)吲哚-5-甲腈由3-(4-氯-丁?；?-1H-吲哚-5-甲腈經(jīng)硼氫化鈉/異丙醇還原得到。
(3)以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈為中間體的制備方法
公開號為CN?101163698?A的中國專利文獻(xiàn)中公開了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈為中間體的維拉唑酮制備方法。該方法采用昂貴的金屬鈀催化劑和三叔丁基膦配體，制備成本高。
發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種制備維拉唑酮(I)的新方法：首先將3-(4-氯丁?；?-1H-吲哚-5-甲腈水解，生成3-(4-羥基丁?；?-1H-吲哚-5-甲腈，經(jīng)氧化反應(yīng)得到3-(4-醛基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈后，再與片段5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺進(jìn)行還原胺化，得到5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-4-丁?；?哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，最后，使用還原試劑將羰基還原，得到維拉唑酮。該方法原料便宜，條件溫和，安全可控，總收率高，尤其是將羰基還原放在隨后一步，可以大大減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
一方面，本發(fā)明提供一種制備式(I)所示化合物的方法，包括：溶劑中，將式(II)所示化合物在還原試劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物(I)：
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