[發(fā)明專利]1-(乙基氨基酸芐酯)-β-咔啉-3-羧酸芐酯、制備、納米結(jié)構(gòu)、活性和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410261278.4
• 申請日: 2014-06-13
• 公開（公告）號: CN105273044A
• 公開（公告）日: 2016-01-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;史湘君
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;A61K38/05;A61P35/00;A61P35/04;B82Y30/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯，AA為L-Glu和L-Pro殘基。涉及它們的制備方法，涉及它們的納米結(jié)構(gòu)，涉及它們對腫瘤細胞增殖的抑制活性，涉及它們逆轉(zhuǎn)對阿霉素耐藥的細胞的作用，涉及它們抑制S180小鼠腫瘤生長的活性。結(jié)果表明本發(fā)明的2種1-(N-乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥活性。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

技術(shù)背景

惡性腫瘤嚴重威脅人類的健康。在臨床腫瘤治療中，化療仍然占有最重要的地位。可是，腫瘤多藥耐藥和交叉耐藥使得付出巨大勞動發(fā)明的抗腫瘤藥物很快喪失療效。于是，發(fā)明具有抗腫瘤和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的藥物一直是抗腫瘤藥物研究的前沿。

在抗腫瘤藥物研究中，申請人曾經(jīng)用氨基酸芐酯修飾四氫-β-咔啉-3-羧酸、β-咔啉-3-羧酸及1-位取代的β-咔啉-3-羧酸，包括1-位取代的四氫-β-咔啉-3-羧酸或1-位取代的β-咔啉-3-羧酸制備高效的抗腫瘤化合物。其中下面結(jié)構(gòu)的1-(乙基-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯在8.9μmol/kg劑量下顯示了明確的抗腫瘤作用。按照與腫瘤細胞DNA相互作用的結(jié)構(gòu)要求，發(fā)明人相信在1-(乙基-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯的乙基-AA-OBzl之間插入L-Leu殘基可以對抗腫瘤作用產(chǎn)生正面影響。在這種思路的引導(dǎo)下，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個內(nèi)容是提供1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯，AA為L-Glu和L-Pro殘基。

本發(fā)明的第二個發(fā)明內(nèi)容是提供制備2種新型1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯的制備方法(AA為L-Glu和L-Pro殘基)，該方法包括：

1)L-Trp在三氟醋酸的催化下與1，1，3，3-四甲氧基丙烷進行Pictet-Spengler縮合，得到(s)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

2)將(s)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯被高錳酸鉀氧化生成1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

3)將1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯在鹽酸、冰醋酸和水催化下生成1-(2-氧代乙基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

4)將Boc-Leu與2種AA-OBzl偶聯(lián)得到2種Boc-Leu-AA-OBzl；

5)將2種Boc-Leu-AA-OBzl分別在鹽酸/乙酸乙酯的催化下得到2種L-Leu-AA-OBzl；

6)將1-(2-氧代乙基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯分別與L-Leu-AA-OBzl鹽酸鹽偶聯(lián)得到2種1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-卡啉-3-羧酸芐酯。

本發(fā)明的第三個內(nèi)容是測定1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯的納米結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明的第四個內(nèi)容是用MTT法評價1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯對腫瘤細胞增殖的抑制作用。

本發(fā)明的第五個內(nèi)容是用MTT法評價1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯逆轉(zhuǎn)對阿霉素耐藥的MCF-7/ADR細胞耐藥的活性。

本發(fā)明的第六個內(nèi)容是評價2種1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯對荷S180小鼠的腫瘤生長的抑制作用。

附圖說明

圖1.1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯的合成路線.i)TFA，

1，1，3，3-tetramethoxypropane，CH₂Cl₂；ii)KMnO₄，THF；iii)HCl，HOAc，H₂O；iv)HOBt，DCC，NMM，THF；v)HCl/EtOAc；vi)NaBH₃CNandH-L-AA-OBzl.4a中AA為L-Glu殘基，4b為L-Pro殘基。

圖2.1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-卡啉-3-羧酸芐酯的透射電鏡照片。

具體實施方式

為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應(yīng)當理解為對本發(fā)明的限制。