[發(fā)明專利]Balasubramide及其衍生物和合成方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410260588.4
• 申請日: 2014-06-12
• 公開（公告）號: CN104003991A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林漢森;龐濤;李建組;張陸勇;徐淵;宣宜寧;定力;李駿
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東藥學(xué)院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/407;A61P25/28;A61P25/00;A61P29/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 任重

技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明涉及化學(xué)合成和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及Balasubramide及其

衍生物和合成方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

1996年，Hofer等從斯里蘭卡熱帶雨林中的蕓香科黃皮屬植物山黃皮[Clausena?indica(Datz).Oliv.]葉的氯仿提取物分離出了一種八元環(huán)內(nèi)酰胺成分(+)-balasubramide和(+)-balasubramide的生物學(xué)前體(+)-prebalamide。

蕓香科黃皮屬植物主要分布于亞洲的南部、東南部，少數(shù)分布于中國南部以及澳大利亞。世界范圍內(nèi)大約有30種，在我國境內(nèi)有近10種，分布于長江中下游及南方各省。該屬的大多數(shù)植物在我國自古即為藥用植物，用于治療上感、瘧疾、腹痛及胃炎等癥。由于八元內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的重要性以及潛在的生物學(xué)價(jià)值，balasubramide及其衍生物具有重要的研究價(jià)值，但目前未見更多相關(guān)手性(+)-balasubramide及其類似物的技術(shù)報(bào)道。

然而，現(xiàn)有利用植物分離提取的方法可以得到(+)-balasubramide，由于低的分離效率和產(chǎn)率，對于其生物學(xué)活性方面的研究而言是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此，探索一種較高分離效率和產(chǎn)率的全合成的方法獲得手性的(+)-balasubramide及其類似物，是研究和開發(fā)其應(yīng)用價(jià)值的關(guān)鍵。

由于八元內(nèi)酰胺環(huán)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)以及多個(gè)手性碳原子，迄今為止，少見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道balasubramide的合成，現(xiàn)有的文獻(xiàn)涉及balasubramide合成的報(bào)道，公開的合成方法要么反應(yīng)路線長，產(chǎn)率很低，要么合成的原料制備過程繁瑣，反應(yīng)條件特殊，限制了balasubramide的實(shí)際合成生產(chǎn)和推廣應(yīng)用研究。未見balasubramide相關(guān)衍生物的合成及應(yīng)用技術(shù)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有Balasubramide衍生物的不足，提供一類新的Balasubramide衍生物。

本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是提供所述Balasubramide衍生物的應(yīng)用。

????本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是提供一種步驟簡單、原料易得、產(chǎn)率較高

的制備方法，基于所述制備方法可以獲得本發(fā)明所述Balasubramide及其衍生物。

本發(fā)明要解決的還一技術(shù)問題是提供采用所述制備方法制備得到的Balasubramide及其衍生物的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

提供Balasubramide的衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ），

??其中，R₁為H或-CH₃；?R為Ph、3-F-C₆H₄、4-F-C₆H₄、3-Cl-C₆H₄、4-Cl-C₆H₄、3-Br-C₆H₄、4-Br-C₆H₄、4-NO₂-C₆H₄或3-CF₃-C₆H₄。

所述Balasubramide的衍生物在制備治療與神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)的腦保護(hù)作用藥物方面的應(yīng)用，同時(shí)提供了所述Balasubramide衍生物在制備抗神經(jīng)炎癥藥物方面的應(yīng)用。

優(yōu)選式（Ⅰ）所示結(jié)構(gòu)中R₁為H且R為4-F-C₆H₄時(shí)化合物在在制備治療與神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)的腦保護(hù)作用藥物方面的應(yīng)用，以及在制備抗神經(jīng)炎癥藥物方面的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了一種Balasubramide及其衍生物的制備方法，包括以下步驟：

S1.一鍋法催化反式肉桂醛及其衍生物環(huán)氧化，獲得α,?β-環(huán)氧羧酸酯；

S2.?將S1所得α,?β-環(huán)氧羧酸酯與色胺及其類似物作用，得到prebalamide及其衍生物；

S3.?以Yb(CF₃SO₃)₃為催化劑，使S2所得的?prebalamide或其衍生物分別環(huán)合，合成?(+)-balasubramide及其衍生物。