[發明專利]異喹啉類衍生物,其制備,納米結構,活性和應用

在審

• 申請號: 201410260133.2
• 申請日: 2014-06-10
• 公開（公告）號: CN105218625A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;王曉珍
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068;C07K1/02;B82Y30/00;A61K38/05;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及異喹啉-3-甲酰-Arg(N^G-NO₂)-AA-OBzl。涉及它們的制備方法，涉及它們體外抑制腫瘤細胞增殖的活性，進一步涉及它們對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。因而本發明涉及它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

技術背景

癌癥是一組可影響身體任何部位的多種疾病的通稱。使用的其它術語為惡性腫瘤和贅生物。據世界衛生組織統計，癌癥是世界上的頭號死因之一，尤其是在發展中國家。而全世界癌癥死亡人數預計將繼續上升，到2030年將超過1310萬。因此，開發新的高效、低毒、毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是新藥研究的重要課題之一。

隨著對腫瘤特性和發病本質的認識，最近幾年抗腫瘤藥物不斷從傳統的細胞毒藥物向發展非細胞毒藥物過渡。β-咔啉是天然來源的細胞毒性抗腫瘤化合物。發明人認識到，β-咔啉抗腫瘤的細胞毒性本質是與腫瘤細胞DNA之間的嵌插。這種形式的扦插可造成細胞毒性。發明人曾經發現，β-咔啉可以插入腫瘤細胞DNA之間的雙螺旋堿基之間。在進一步的研究中，發明人認識到，β-咔啉的抗腫瘤活性來自嵌插。發明人還認識到，在β-咔啉的1位引入二肽生成β-咔啉-3-羧酸芐酯及衍生物可增強β-咔啉與腫瘤細胞的作用，增強抗腫瘤活性。根據這些認識，發明人提出下式的異喹啉-3-甲酰-Arg(N^G-NO₂)-AA-OBzl。與發明人前期的發明的異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯相比，本發明的突出創造性在于在3-甲酰基與氨基酸芐酯基之間插入Arg(N^G-NO₂)，保留了異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯與腫瘤細胞DNA之間的嵌插作用，又可以通過插入Arg(N^G-NO₂)延緩代謝，使得它們的有效劑量大幅度降低。于是，異喹啉-3-甲酰-Arg(N^G-NO₂)-AA-OBzl可以顯示更好的細胞毒作用和抗腫瘤活性。

發明的內容

本發明的第一個內容是提供下式的異喹啉-3-甲酰-Arg(N^G-NO₂)-AA-OBzl。通式中AA代表L-丙氨酸殘基，L-精氨酸殘基，L-天冬酰胺殘基，L-天冬氨酸殘基，L-谷氨酸殘基，L-賴氨酸殘基，L-脯氨酸殘基，L-絲氨酸殘基，L-蘇氨酸殘基，L-色氨酸殘基，L-酪氨酸殘基，L-蛋氨酸殘基，L-亮氨酸殘基和甘氨酸殘基。

本發明的第二個內容是提供異喹啉-3-甲酰-Arg(N^G-NO₂)-AA-OBzl的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)將L-苯丙氨酸在35％鹽酸的催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合，得到四氫異喹啉-3-羧酸；

(2)將四氫異喹啉-3-羧酸在甲醇溶液中，冰浴下用氯化亞砜催化得到四氫異喹啉-3-羧酸甲酯；

(3)將四氫異喹啉-3-羧酸甲酯在無水的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，用高錳酸鉀為氧化劑得到異喹啉-3-羧酸甲酯；

(4)在NaOH存在下，在甲醇中將異喹啉-3-羧酸甲酯皂化為異喹啉-3-羧酸；

(5)在二環己基碳二亞胺(DCC)和N-羥基苯并三唑(HOBt)存在下，Boc-Arg(NO₂)在無水DMF中與AA-OBzl縮合為Boc-Arg(NO₂)-AA-OBzl(AA為L-丙氨酸殘基，L-精氨酸殘基，L-天冬酰胺殘基，L-天冬氨酸殘基，L-谷氨酸殘基，L-賴氨酸殘基，L-脯氨酸殘基，L-絲氨酸殘基，L-蘇氨酸殘基，L-色氨酸殘基，L-酪氨酸殘基)；

(6)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg(NO₂)-Ala-OBzl脫去Boc生成Arg(NO₂)-Ala-OBzl；

(7)在DCC和HOBt存在下，異喹啉-3-羧酸在無水DMF中與Arg(NO₂)-Ala-OBzl縮合得到異喹啉-3-甲酰-Arg(N^G-NO₂)-Ala-OBzl(5a)；

(8)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg(NO₂)-Arg-OBzl脫去Boc生成Arg(NO₂)-Arg-OBzl；