[發明專利]氨基酸芐酯修飾的β-咔啉、合成、納米結構、活性及應用

在審

• 申請號: 201410260132.8
• 申請日: 2014-06-10
• 公開（公告）號: CN105237618A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;袁鳳波
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;A61K38/05;A61P35/00;B82Y30/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及氨基酸芐酯修飾的β-咔啉，即1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯及其制備方法，涉及它們的納米結構，涉及它們的抗腫瘤作用和在制備抗腫瘤藥物、制備逆轉腫瘤耐藥藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

技術背景

惡性腫瘤嚴重威脅人類的健康。在臨床腫瘤治療中，化療仍然占有最重要的地位?？墒?，腫瘤多藥耐藥和交叉耐藥使得付出巨大勞動發明的抗腫瘤藥物很快喪失療效。于是，發明具有抗腫瘤和逆轉腫瘤耐藥的藥物一直是抗腫瘤藥物研究的前沿。

在抗腫瘤藥物研究中，申請人曾經用氨基酸芐酯修飾四氫-β-咔啉-3-羧酸、β-咔啉-3-羧酸及1-位取代的β-咔啉-3-羧酸，包括1-位取代的四氫-β-咔啉-3-羧酸或1-位取代的β-咔啉-3-羧酸制備高效的抗腫瘤化合物。其中1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸芐酯在1μmol/kg劑量下顯示了明確的抗腫瘤作用。發明人相信，精氨酸芐酯的胍基被硝基保護可影響活性。在這種思路的引導下，發明人期待，用其它氨基酸芐酯代替硝基精氨酸芐酯(圖1)，可獲得意想不到的效果。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯，式中AA＝L-Ala，Gly，L-Leu，L-Ile，L-Val，L-Phe，L-Asp，L-Glu，L-Ser，L-Aln，L-Glu，L-Met，L-Tyr，L-His，L-Cys和L-The殘基。

本發明的第二個內容是提供1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯的制備方法，該方法包括：

(1)在濃硫酸存在下，5-甲酰水楊酸在甲醇中微波90℃反應2h，生成5-甲酰水楊酸甲酯；

(2)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反應，生成L-色氨酸芐酯；

(3)在三氟醋酸存在下，在二氯甲烷中5-甲酰水楊酸甲酯和L-色氨酸芐酯縮合為1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(4)在2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯在四氫呋喃中氧化為1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(5)在Pd/C和H₂存在下，在甲醇中1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯反應生成1-(4-羥基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸；

(6)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸在無水二氯甲烷中與Ala-OBzl，Gly-OBzl，Leu-OBzl，Ile-OBzl，Val-OBzl，Phe-OBzl，Asp-OBzl，Glu-OBzl，Ser-OBzl，Aln-OBzl，Glu-OBzl，Met-OBzl，Tyr-OBzl，His-OBzl，Cys-OBzl和The-OBzl縮合為1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯。

本發明的第三個內容是測定1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯的納米結構。

本發明的第四個內容是評價1-(4-羥基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯的抗腫瘤瘤活性。

附圖說明

圖1.用氨基酸芐酯代替1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸芐酯中的硝基精氨酸芐酯，得到本發明的化合物，式中AA＝Ala，Gly，Leu，Ile，Val，Phe，Asp，Glu，Ser，Aln，Glu，Met，Tyr，His，Cys和The殘基。