[發明專利]愈創蘭烴薁衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410258057.1
• 申請日: 2014-06-11
• 公開（公告）號: CN104003959A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 尹述凡;袁明興;蔣麗娟;袁麗;黎勇;張曉偉;張曉雙;李陽;董林;李穎
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D295/16
• 分類號: C07D295/16;A61K31/495;A61P1/04
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術領域

本發明涉及愈創蘭烴薁衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

愈創蘭烴薁即1,4-二甲基-7-異丙基薁，是植物洋菊花的有效成分，其結構式如下所示：

該化合物具有很強的抗胃蛋白酶、抗炎、抗過敏、促進黏膜新陳代謝的作用，它的許多衍生物都表現出良好的生物活性。復方愈創藍油烴軟膏(山西同生藥業有限公司)可用于燒傷、燙傷、灼傷、凍瘡、皸裂、褥瘡、防輻射熱、皮炎等。薁磺酸鈉是愈創蘭烴薁的水溶性衍生物，具有很好的抗炎和促進傷口愈合的特性，也是目前市售的治療胃潰瘍藥物谷氨酰胺顆粒的主要成分。在這種藥物中薁磺酸鈉通過直接作用于炎癥性粘膜，不僅對各種胃炎，而且對胃炎與潰瘍的合并癥都能發揮效果。

雖然目前有很多治療不同因素引起的胃潰瘍的藥物，但是患此類疾病的人數仍在大幅增加。因此，開發出更多的具有抗胃潰瘍活性的愈創蘭烴薁的衍生物有著非常重要且實際的意義。

然而，由于化合物的性能受多種因素的影響，例如取代基團的空間效應和電子效應、親水性或疏水性等，化合物結構的任何修飾均可能導致化合物性能的改變或喪失，并非任意愈創蘭烴薁衍生物都能夠發揮優異的藥效活性。如中國專利申請：201310127788.8,公開了一種愈創蘭烴薁衍生物，其結構式如下：

該專利申請的具體實施方式中，包括中間體在內共公開了18個具體的愈創蘭烴薁衍生物，其中僅有6個化合物的抗胃潰瘍活性較為顯著。

因此，如何在愈創蘭烴薁化合物基礎上作出進一步修飾，以便得到活性良好的新化合物，是研究過程中的難題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有良好消化性潰瘍治療活性的新愈創蘭烴薁衍生物。本發明的另一目的在于提供該衍生物的制備方法和用途。

本發明提供了如式I所示的愈創蘭烴薁衍生物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物：

R為C1-C4烷基、苯基或取代苯基；

所述取代苯基的取代基選自C1-C4烷基、鹵素或C1-C4烷氧基。

進一步地，所述鹵素選自Cl或F。

進一步地，所述C1-C4烷基選自甲基、丙基或丁基。

進一步地，所述C1-C4烷氧基為甲氧基。

進一步地，所述取代苯基為對位取代。

優選地，R為對甲苯基或對氟苯基。

本發明還提供了上述式I所示愈創蘭烴薁衍生物的合成方法，它包括如下操作步驟：

取化合物A5-異丙基-3,8-二甲基薁磺酰哌嗪、多聚甲醛和化合物B，酸性條件下經mannich反應制備得到式I所示愈創蘭烴薁衍生物；

R為C1-C4烷基、苯基或取代苯基；

所述取代苯基的取代基選自C1-C4烷基、鹵素或C1-C4烷氧基。

本發明化合物合成過程，使用多種溶劑，其產品收率不高，若使用傳統無水乙醇做溶劑，短時間內幾乎沒有觀察到反應進行。通過多次嘗試后，最終選擇了異丙醇，可以使得成品的收率有所提高。因此，為了可以提高產品收率，本發明優選使用異丙醇為反應溶劑。

本發明還提供了上述愈創蘭烴薁衍生物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物在制備治療消化性潰瘍的藥物中的用途。

進一步地，所述藥物是治療胃潰瘍的藥物。

除非另有說明，本文中基團或者術語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或者術語。對于本文沒有具體定義的術語，應該根據本發明公開內容和上下文，給出本領域技術人員能夠給予它們的含義。

本發明化合物的所有立體異構體，以及外消旋混合物也都是本發明的一部分。另外，也包括所有的幾何異構體或位置異構體。

本發明中，所述藥學上可接受的鹽，包括藥學上常見的有機酸或無機酸鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等。

本發明所述藥學上可接受的前體藥物，是指式I化合物化學結構修飾后得到的在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性成分而發揮藥效的化合物。