[發明專利]一種COX-2抑制劑的超微粉體及其制備方法

在審

• 申請號: 201410255595.5
• 申請日: 2014-06-10
• 公開（公告）號: CN105294563A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 毛宇鋒;張兆勇;施潤鈞;岳力群
• 申請（專利權）人: 蘇州鑫貝瑞藥業有限公司;張兆勇
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;C07D307/58;C07D261/08;C07D213/61;A61K9/14;A61P29/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是一種COX-2抑制劑的超微粉體及其制備方法。

背景技術

非甾體解熱鎮痛藥(NSAIDs)具有療效明確、耐受性好等優點而廣泛用于骨關節炎(OA)和類風濕關節炎(RA)及各種輕到中度疼痛，但其導致的嚴重胃腸道不良反應限制了此類藥物的進一步應用。環氧合酶-2(COX-2)選擇性抑制劑是20世紀90年代后期發展起來的一類新型非甾體類抗炎藥(NSAID)，作用機制在于選擇性抑制COX-2，通過阻斷炎癥介質前列腺素(PG)生物合成而產生抗炎作用。典型COX-2抑制劑為一類含苯磺酰胺或苯甲基砜的鄰二芳基取代雜環類化合物，現已臨床應用的有塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(mfecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)及帕瑞昔布(parecoxib)，這類藥物不抑制對胃腸粘膜具有保護作用的COX-1，具有較低的胃腸道副作用。但是，隨著應用的推廣及對COX-2抑制劑研究的深入，越來越多的實驗發現COX-2抑制劑的副作用不容忽視。

COX-2抑制劑的口服生物利用度較低，如：塞來昔布的口服絕對生物利用度為：溶液64-88％，膠囊22-44％，主要表現為：在水中不溶，堆密度低，易粘結，可壓性差，口服吸收時很慢。世界專利WO0032189(中國專利CN99802185.7)將塞來昔布原料藥粉碎到D90200μm以下，優選1～10μm，最優選5～7μm時，按常規方法制成制劑，能夠在較短的時間內達到有效治療血濃。世界專利WO0141760(CN00805974.8)進一步揭示，當塞來昔布粉碎到1μm以下，可進一步提高其最高血液濃度(Cmax)，縮短達到最高血液濃度的時間(Tmax)。這說明了減小原料藥的顆粒大小，可能使藥物吸收變快。

超細粉體(superfinepowder)又稱超微粉體，通常包括微米級(1～30μm)、亞微米級(0.1～1μm)和納米級(1～100nm)。目前對于超微粉體尚無一個嚴格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統稱為超微粉體。對納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構成的材料。按照維數的概念可以分為①0維納米材料：材料尺寸在三維空間均為納米尺度；②1維納米材料：材料在空間中有二維為納米尺度；③2維納米材料：材料在空間中有一維為納米尺度；④3維納米材料：在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質等機械破碎法，以及溶劑擴散、溶劑蒸發、超臨界流體技術、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學方法。趙改青等在2006年6月在《噴霧干燥技術在制備超微及納米粉體中的應用及展望》中報道，機械破碎法的理論基礎是基于在給定的應力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產生0維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術等物理化學方法可制備出質量均一、重復性良好的球形粉料,其產生的超微粉體也屬于0維粒子。綜上所述，目前已公開的制備方法所獲得的超微粉體多為0維粒子。

AdamBohr等人于2012年在《ParticleformationandcharacteristicsofCelecoxib-loadedpoly(lactic-co-glycolicacid)microparticlespreparedindifferentsolventsusingelectrospraying》中將藥物和聚合物材料溶于有機溶劑，再通過單噴嘴電噴霧設備制備微粒，得到2～7μm的0維粒子，該粒子可控制藥物的釋放速率；該方法實際制備的是藥物制劑粒子，且使用可降解聚合物材料，價格昂貴，儀器耗損高。

MichaelMorgen等人2012年在《PolymericNanoparticlesforIncreasedOralBioavailabilityandRapidAbsorptionUsingCelecoxibasaModelofaLow-Solubility,High-PermeabilityDrug》中將藥物和輔料混合溶于二氯甲烷中，經乳化、旋轉蒸干后得到納米混懸劑，此時納米尺寸在100-150nm，經噴霧干燥后，變大至5-20μm的如圖1所示的0維粒子；該方法也是用來制備藥物制劑粒子，其中應用的二氯甲烷有較大毒性，且乳化和旋干工藝均不適用于大生產。