[發(fā)明專利]鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410254808.2
• 申請日: 2014-06-10
• 公開（公告）號: CN104013592B
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發(fā)明（設計）人: 潘裕生;胡葉青;張利鋒;俞悅;喻穎利;徐子金
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/22;A61K31/13;A61J3/06;A61P25/28
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技術領域

本發(fā)明涉及一種鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法，屬于制藥技術領域。

背景技術

隨著世界人口老齡化的不斷增長和人民生活水平的日益提高，人均壽命也隨著延長，2002年，全世界60歲以上的老年人占世界人口總數的20％，到2050年，老年人數量預計將達到世界總人口的21％。隨著世界人口老齡化，老年癡呆已成為人類健康的首要問題，發(fā)病率隨著人口老齡化的進展呈逐年上升的趨勢。目前全世界患病人數已超過1800萬，我國患病人數約有600萬，是世界上患病人數最多的國家。鹽酸美金剛(Memantine HCl)用于中度至重度的阿爾茨海默型癡呆的治療。阿爾茨海默癥(AD)是一種腦細胞(神經元)惡化的不可逆進行性紊亂，其導致認知功能、主要記憶、判斷和推理，運動協(xié)調性和圖形識別的喪失。在該疾病的晚期，所有的記憶和智力功能都可能喪失。患有阿爾茨海默癥的人在記憶、判斷和思考方面存在問題，從而使其難以工作或參與日常生活。它和老年性癡呆，即與老齡有關的智力退化(智能喪失)有關聯(lián)。老年性癡呆被定義為兩種主要類型：由廣義的萎縮癥引起的阿爾茨海默型和由血管問題引起的，主要是中風等。在80歲以上的人中，20％患有阿爾茨海默癥。盡管有能改善癥狀的藥物，但阿爾茨海默癥目前不能被治愈。美金剛目前在歐洲被批準用于中重度到重度AD的治療，并且在美國被用于中度到重度AD的治療。另外，與接受安慰劑的AD患者相比，當對接受藥物多奈哌齊的治療中到重度AD患者給予美金剛時，產生了對AD癥狀意想不到的更大的緩解。該結果在輕微到中度AD患者中沒有顯示，其中包括給予美金剛和其它被批準用于AD治療的藥用化合物的聯(lián)合治療與使用的對照化合物相比沒有產生任何優(yōu)勢。WO2005/06790B描述了一種治療輕微到重度阿爾茨海默癥(AD)的方法，包括對需要的受試者給予有效量的美金剛或者其藥學上可接受的鹽。該方法針對由未接受過治療的受試者(naive subject)，和先前曾經接受過其它被批準用于AD治療的藥用化合物的治療、但在開始美金剛給藥之前中止AChEI(乙酰膽堿酯酶抑制藥)治療不遲于一天的受試者組成的組。WO2006/009769描述了一種劑型在給藥后約4小時到約24小時內能維持美金剛釋放速率的可藥用的聚合物基質載體。然而，依賴于眾多工藝變量的聚合物基質形成機理會直接影響藥物釋放特性是本領域眾所周知的。這在美金剛組合物中尤為困難，因為美金剛藥物溶于水且具有高滲透性，所以基質形成中的任何變化都很有可能導致藥物釋放和吸收上的變化。

CN101677960描述了一種美金剛的延長釋放的藥物組合物，采用脂質物質或和非脂質物質一起作為控制藥物釋放的物質。脂質物質作為基質控制藥物釋放，非脂質物質作為包衣控制藥物釋放。然而，脂質物質可以起到延長，阻止水溶性藥物鹽酸美金剛的釋放，但對藥物釋放速度的控制上易受較多因素的影響，如易受藥物組合物體積大小，表面積以及食物的影響。如用脂質物質加上包衣雙重因素來調節(jié)釋放，兩個可變因素在某種程度上更難控制藥物釋放達到理想的釋放曲線。眾所周知，脂質物質可壓性較差，如果在配方中用量較大，對最終組合物的壓制成形來說也是個問題。如果采用即刻釋放片，使用每日兩次的美金剛給藥方案，這可能是不受患者歡迎的，因為患者的順應性隨著服藥的頻率增加而降低。而且，因為更快的吸收速率，給予即刻釋放片可能導致更大頻率的不良事件。因此，對于含美金剛或美金剛的藥學上可接受的鹽的每日一次的緩釋制劑是關注的問題。專利CN1968684保護了一種包含美金剛的調釋制劑，主要保護一種采用HPMC為骨架緩釋材料的美金剛的口服緩釋片劑。緩釋片雖然能夠達到平穩(wěn)血藥濃度的作用，但是緩釋片也存在突釋風險，有一定的安全隱患。

CN103181914保護了一種鹽酸美金剛緩釋膠囊，主要保護了膠囊內填充物為鹽酸美金剛緩釋微丸，緩釋微丸由含鹽酸美金剛的含藥小丸與一層緩釋包衣組成。此專利雖然解決了緩釋片突釋的風險，但是該膠囊在長期儲藏的過程中，易受到潮濕環(huán)境的影響，由于鹽酸美金剛是極易溶于水的物質，存在含藥層往緩釋層遷移的風險，從而同樣有突釋的風險。

專利CN103417491保護了鹽酸美金剛緩釋微丸制劑，主要保護了空白丸芯和包裹在外層的鹽酸美金剛藥物緩釋復合層的工藝，但是該工藝與專利CN103181914同樣存在突釋風險。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于，提供一種鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法。本發(fā)明穩(wěn)定性好、無突釋現(xiàn)象，確保藥物持續(xù)、均勻緩慢地釋放藥物，提高了產口的療效。