[發明專利]N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺及其制備和應用

無效

• 申請號: 201410254802.5
• 申請日: 2014-06-10
• 公開（公告）號: CN104030980A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 王立強;雷嚴;吳振
• 申請（專利權）人: 華僑大學
• 主分類號: C07D215/44
• 分類號: C07D215/44;A61P35/00;A61P9/00;A61P3/00;A61P37/08;A61P5/00
• 代理公司: 泉州市文華專利代理有限公司 35205
• 代理人: 陳智海

【技術領域】

本發明涉及一種N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺及其制備和應用。

【背景技術】

蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的一類酶，特別是催化蛋白中特定的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的磷酸化。蛋白激酶在調節許多細胞生理過程中都起到關鍵作用，包括代謝、細胞增殖、細胞分化、細胞存活、免疫應答和血管生成。許多疾病都與有蛋白激酶調節所引發的異常的細胞反應有關。這些疾病包括炎癥、自身免疫疾病、癌癥、神經系統疾病和神經退化性疾病、心血管疾病、代謝病、過敏、哮喘和與激素相關疾病

(Tan,S-L,2006,J.Immunol,176:2872-2879；A.ea

al.2006,J.Immunol.177:1886-1893；Salek-Ardakani,S.etal.2005,J.Immunol.175:7635-7641；Kim,J.et?al.2004,J.Clin.Invest.,114:823-827)。因此，人們一直致力于尋找能夠有效地治療這些疾病的蛋白激酶抑制劑。

蛋白激酶通常分為兩類，即蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸-蘇氨酸(STKs)。其中蛋白酪氨酸激酶又可分為兩類，即非跨膜酪氨酸激酶和跨膜生酪氨酸激酶受體。目前至少確定RTKs的19種不同的亞族，如表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子(PDGFR)和纖維母細胞生長因子受體(FGFR)。

多年來，人們一直致力于尋找具有蛋白激酶抑制活性并能治療與蛋白激酶活性異常相關疾病的小分子化合物。文獻報道過的化合物有環狀化合物(美國專利US7,151,096)、雙環狀化合物(美國專利US7,189,721)、三環狀化合物(美國專利US7,132,533)、(2-羥基吲哚基-3-亞甲基)乙酸衍生物(美國專利US7,179,910)、吡唑基胺基取代的喹唑啉化合物(美國專利US7,098,330)等，其中有幾個蛋白激酶抑制劑已被FDA批準用于癌癥治療，如Glivec、Sutent和Sorafenib。臨床結果表明，與傳統的化療相比，這些藥物優勢明顯。由此激發人們基于機理改進治療方法，優化化合物分子骨架，發現具有生物利用度高、抗癌活性明顯和毒性低的新化合物。

國際專利WO2010139180A1公開了一種蛋白激酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的萘酰胺衍生物的結構及合成方法，該專利合成方法中：1)第一步6-羥基萘酸與4,7-二氯喹啉的成醚反應催化劑使用的碳酸銫，價格昂貴，且毒性較大，對環境的污染大；2)反應條件苛刻，產率較低。因此，此制備方法不適易工業化生產。

【發明內容】

本發明要解決的技術問題之一，在于提供一種N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺，其能夠有效治療蛋白激酶調節異常所引發的部分疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明顯和毒性低的優點。

本發明是這樣實現上述技術問題之一的：

一種N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺，所述N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的分子式為C₂₃H₁₇Cl₂N₃O₂，其結構式如下式I：

本發明要解決的技術問題之二，在于提供一種N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的制備方法，該方法具有制備反應成本低，產率較高，反應過程簡單易控制，適用于工業化生產的優點。

本發明是這樣實現上述技術問題之二的：

一種N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的制備方法，所述制備方法如下：

步驟1、將化合物Ⅱ和Ⅲ溶于異丙醇中，攪拌回流5小時后，析出淡黃色沉淀，待反應液冷卻至室溫后，減壓蒸干，殘留固體用二氯甲烷洗滌3次，收集濾餅，干燥得淡黃色固體粉末Ⅳ；

反應方程式如下：

其中，化合物Ⅱ為4,7-二氯喹啉，化合物Ⅲ為對氨基苯甲酸，化合物Ⅳ為4-(7-氯喹啉-4-氨基)苯甲酸；

步驟2、將獲得的化合物Ⅳ溶于干燥的二氯甲烷中，攪拌，冰浴下向反應體系中緩慢滴加氯化亞砜，滴加完畢后回流4小時，加入甲苯，減壓蒸餾除去氯化亞砜，得到化合物Ⅴ；

反應方程式如下：