[發明專利]1-(乙基氨基酸芐酯)-β-咔啉-3-羧酸芐酯、制備、活性、納米結構和應用

在審

• 申請號: 201410252600.7
• 申請日: 2014-06-10
• 公開（公告）號: CN105315324A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;吳建輝;王玉記;王之京
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/06;A61K38/05;A61P35/00;B82Y30/00
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技術領域

本發明涉及下式的1-(乙基-Ser-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯。涉及它們的制備方法，涉及它們體外抑制腫瘤細胞增殖的活性，涉及它們對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用，進一步涉及它們的納米結構。因而本發明涉及它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

技術背景

癌癥是一組可影響身體任何部位的多種疾病的通稱。使用的其它術語為惡性腫瘤和贅生物。據世界衛生組織統計，癌癥是世界上的頭號死因之一，尤其是在發展中國家。而全世界癌癥死亡人數預計將繼續上升，到2030年將超過1310萬。因此，開發新的高效、低毒、毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是新藥研究的重要課題之一。

隨著對腫瘤特性和發病本質的認識，最近幾年抗腫瘤藥物不斷從傳統的細胞毒藥物向發展非細胞毒藥物過渡。β-咔啉是天然來源的細胞毒性抗腫瘤化合物。發明人認識到，β-咔啉抗腫瘤的細胞毒性本質是與腫瘤細胞DNA之間的嵌插。這種形式的扦插可造成細胞毒性。發明人曾經發現，β-咔啉可以插入腫瘤細胞DNA之間的雙螺旋堿基之間。在進一步的研究中，發明人認識到，β-咔啉的抗腫瘤活性來自嵌插。發明人還認識到，在β-咔啉的1位引入二肽生成β-咔啉-3-羧酸芐酯及衍生物可增強β-咔啉與腫瘤細胞的作用，增強抗腫瘤活性。根據這些認識，發明人提出1-(乙基-Ser-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯的發明。與發明人前期的發明1-(乙基-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯相比，本發明突出創造性在于，保留了β-咔啉與腫瘤細胞DNA之間的嵌插作用，在低劑量下顯示高抗腫瘤活性。于是，1-(乙基-Ser-Ile-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯顯示了良好的細胞毒作用和抗腫瘤活性。

發明的內容

本發明的第一個內容是提供下式的1-(乙基-Ser-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯。通式中AA為L-Leu殘基，L-Phe殘基，L-Val殘基、L-Ala殘基，L-Gly殘基，L-Asp(OBzl)殘基，L-Glu(OBzl)殘基，L-Trp殘基，L-Tyr殘基，L-Ser殘基，L-Thr殘基，L-Pro殘基，L-Met殘基，L-Arg(NO₂)殘基，L-Asn殘基，L-Gln殘基和L-Lys殘基。

本發明的第二個內容是提供1-(乙基-Ser-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯的制備方法，該方法包括：

(1)將L-Trp-OBzl在三氟醋酸的催化下與1，1，3，3-四甲氧基丙烷進行Pictet-Spengler縮合，得到1-(2，2-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(2)將1-(2，2-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯在四氫呋喃中用高錳酸鉀氧化，得到1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(3)在濃鹽酸和冰醋酸的水溶液中1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯水解為1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(4)將1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸芐酯與HCl·Ser-Leu-OBzl還原性胺解，得到l-(乙基-Ser-Leu-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(5)將1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸芐酯與HCl·Ser-Phe-OBzl還原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Phe-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(6)將1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸芐酯與HCl·Ser-Val-OBzl還原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Val-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(7)將1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸芐酯與HCl·Ser-Ala-OBzl還原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Ala-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(8)將1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸芐酯與HCl·Ser-Gly-OBz還原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Gly-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(9)將1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸芐酯與HCl·Ser-Asp(OBzl)-OBzl還原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Asp(OBzl)-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；