[發明專利]一種制備左乙拉西坦的方法

有效

• 申請號: 201410251596.2
• 申請日: 2014-06-09
• 公開（公告）號: CN105272898B
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 何亮
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶常捷醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種藥物的制備方法，具體涉及一種制備左乙拉西坦的新方法。

背景技術

左乙拉西坦（Ievetiracetam)是比利時UCB公司研制的第二代乙酰膽堿激動劑，為吡咯烷酮衍生物，用于治療局限性及繼發性全身性癲癇。該藥于2000年4月獲得美國 FDA批準上市。目前在全球超過66個國家和地區上市，全球有超過100萬人的治療記錄，是目前美國癲癇治療中應用最多的新型抗癲癇藥物。左乙拉西坦是一種具有良好耐受性，藥物相互作用低的新型廣譜抗癲癇藥物，具有廣闊臨床應用前景。

左乙拉西坦化學名為：（S）-2-氧代吡咯烷-1-基丁酰胺，英文名為：

(S) -2- (2-0xopyrrolidin-l-yl) butanamide,分子式為：C₈H₁₄N₂O₂, 分子量為:170. 21,其化學結構式為：

目前，左乙拉西坦為手性藥物，其制備方法已有文獻報道，美國專利US4943639公開了通過L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽為起始原料與4-氯丁酸酯縮合制備左乙拉西坦。

L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的原料L-2-氨基丁酸為非天然氨基酸，需要通過多步反應合成。

US4943639同時又報道了以外消旋體(R、S)-2-氧代吡咯烷-1-基丁酸為起始原料，以(R)-a-甲基節胺為拆分劑在溶劑苯中拆分，得到游離(S)-α-乙基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸，然后再酰胺化得到左乙拉西坦。

該方法需要經過拆分步驟，總收率較低。

文獻(《抗瘋癰治療藥物左乙拉西坦的合成研究》[J] 精細化工中間體，2005,35(2):27-28 )以L-蛋氨酸為起始原料合成左乙拉西坦,經脫硫甲基化、酯化、氨解、酰胺化及分子內縮和成環反應合成左乙拉西坦。

中國專利CN1020604C也報道了Ｌ—蛋氨酸為起始原料的合成路線，不同的是該專利采用最后脫除硫甲基的方法得到左乙拉西坦。

這兩種合成方法起始原料L-蛋氨酸來源方便，價格較低，但脫除甲硫基需要大量的鎳催化劑，含硫化合物易導致催化劑中毒，不易回收，生產成本較高，且其脫甲硫基副產物惡臭，不利于環境保護。

以上現有技術公開的制備左乙拉西坦的合成方法存在原料來源不便，反應步驟較復雜，催化劑價格較高，不利于環保等不足。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有技術的不足，提供一種原料來源方便，操作簡便，總產率高的制備左乙拉西坦方法。

為了實現以上目的，本發明提供的制備左乙拉西坦方法，以L-蘇氨酸為原料，經過羧基的酯化氨解、氨基的酰化、環合、磺酰化、還原等步驟制備得到左乙拉西坦，合成路線如下。

本發明提供的制備左乙拉西坦方法包括如下步驟：

步驟1：以L-蘇氨酸（I）為原料，在甲醇和氯化亞砜的存在下酯化氨解反應得到化合物（II）：

其中步驟1所述的氨解試劑為氨氣、氨水、乙酸銨、甲酸銨、氯化銨或碳酸銨，作為優選所用到的含氨試劑為通入氨氣，其中L-蘇氨酸和氨解試劑的用量摩爾比為1:5?1:50。

步驟2：化合物（Ⅱ）在堿性試劑存在下與4-氯丁酰氯反應得到化合物（III）：

其中所述的堿性試劑為下列試劑之一，堿金屬的碳酸鹽，如碳酸鉀、碳酸鈉；堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉；堿金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機堿，如三乙胺、吡啶等，作為優選可以為碳酸氫鈉或碳酸鈉。其中化合物（Ⅱ）與堿性試劑的用量摩爾比為1:1?1:5, 化合物（Ⅱ）與4-氯丁酰氯的用量摩爾比為1:1?1:3。

步驟2的反應溶劑可以為：丙酮、丁酮、四氫呋喃、二氧六環、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或上述多種有機溶劑的混合溶劑。

步驟2的反應溫度可以在0°C?60°C之間，作為優選反應溫度為10°C?30°C，反應時間以反應完全為準，可以為1小時至24小時。

步驟3：化合物（Ⅲ）在堿性試劑存在下環合，得到化合物（Ⅳ）：

其中所述的堿性試劑為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、堿金屬的氫氧化物，化合物（Ⅲ）與堿性試劑的用量摩爾比為1:1?1:5。