[發明專利]pH敏感性多糖納米載藥膠束及其制備方法

有效

• 申請號: 201410251163.7
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104162166B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 曹傲能;謝恩源;金榮;董伶俐
• 申請（專利權）人: 上海大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/107;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海上大專利事務所(普通合伙)31205
• 代理人: 陸聰明

技術領域

????本發明涉及一種pH敏感性多糖納米載藥膠束及其制備方法。?

背景技術

近年來，惡性腫瘤的發病率居高不下，已成為世界上致死率最高的疾病之一。自藥物遞送載體首次被提出以來，聚合物膠束作為一個應用于癌癥治療的多功能納米級藥物平臺獲得了越來越多的關注。聚合物膠束由親水性基團和疏水性基團組成，在水性介質中可自聚集形成特殊的“核-殼”結構。核為藥物提供了儲存空間，殼能增強膠束在體液循環中的穩定性。?

基于聚合物膠束的表面特性，聚合物膠束可通過增強滲透和保留作用（EPR）效應在腫瘤組織滯留并富集，將藥物盡量限制在腫瘤部位，在提高對腫瘤組織殺傷力的同時減少對正常組織的損傷。但人們對于理想的用于癌癥治療的藥物遞送系統的期望遠不止如此。?

對環境響應性納米載體的探索為化學藥物的遞送開拓了新的思路。環境響應性納米載體除了具備納米級的結構特點以外，還能夠在一定程度上模擬生物響應行為，隨著環境的微小變化而改變自身性能，使整個遞送系統成為優化治療中的一個主動參與者，而不僅僅是一個被動的載體。?

腫瘤細胞的惡性增殖以無氧糖酵解為能量供給，伴隨著酵解產物乳酸的大量堆積，造成腫瘤組織的細胞外液pH值在5-6之間，相比于血液和正常組織細胞外液(pH7.4)偏酸?；谏鲜霾町?，pH是最常見的用來設計環境響應性腫瘤靶向智能載體的環境觸發因子之一。?

葡聚糖作為一種水溶性多糖，具有良好的生物相容性，在體內可被降解成葡萄糖單糖體，無毒，無害。葡聚糖具有較高的反應活性，易于和多種生物活性物質反應且價格低廉，容易獲得。葡聚糖的諸多優勢使葡聚糖在生物技術和生物制藥等很多領域得到廣泛應用，也越來越引起人們的重視，是藥物控制釋放的潛在載體。?

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種pH敏感性多糖納米載藥膠束。?

本發明的目的之二在于提供該載藥膠束的制備方法。?

為達到上述目的，本發明的構思為：葡聚糖進行功能化，之后與抗癌藥物阿霉素通過腙鍵共價結合，自組裝形成納米載藥膠束，載藥膠束可以在血液(弱堿性)循環時保持穩定，而一旦到達腫瘤組織或者進入細胞溶酶體中(弱酸性)，負載抗癌藥物阿霉素的腙鍵在酸性條件會發生裂解斷裂，則能夠迅速釋放出阿霉素原藥，具有pH響應可控給藥的效果，從而在增強阿霉素化療療效的同時，減少其對正常組織的毒副作用。?

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氨基化的葡聚糖的反應機理為：

根據上述構思，本發明采用如下技術方案：

一種pH敏感性多糖納米載藥膠束，其特征在于該載藥膠束是由氨基化的葡聚糖中的一部分氨基在偶聯劑1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的作用下通過酰胺鍵與疏水性膽酸結合，形成雙親型的共聚物，另一部分氨基與阿霉素共價結合形成?pH敏感的腙鍵，自組裝形成載藥膠束，其中氨基化的葡聚糖、偶聯劑、疏水性膽酸和阿霉素的摩爾比為：1:（1.8-3.0）:（1.2-2.0）:（1.8-3.0）?。

???上述的葡聚糖的數均分子量10000-20000。?????????????

一種制備上述的pH敏感性多糖納米載藥膠束的方法，其特征在于該方法具有以下的工藝步驟：

a.???????將干燥后的葡聚糖和催化劑用量的LiCl溶于無水N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加熱至完全溶解；在冰浴下加入催化劑用量吡啶和對硝基苯基氯甲酸酯，攪拌，室溫下反應過夜，反應結束，產物在乙醇中析出沉淀，真空干燥，得功能化的葡聚糖；所述的葡聚糖與對硝基苯基氯甲酸酯的10：（3-4）。

b.?將步驟a所得葡聚糖和肼基甲酸叔丁酯按?1:（1.5-2.0）的摩爾比溶于N-二甲基甲酰胺中，再加入催化劑用量的吡啶；惰性氣氛保護下，室溫下攪拌反應1天；反應結束后，產物在乙醇中析出沉淀，真空干燥，得到帶保護基團的氨基化葡聚糖；將該帶保護基團的氨基化葡聚糖脫保護，即得到氨基化葡聚糖；?