[發(fā)明專利]一種胞磷膽堿鈉的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410250694.4
• 申請(qǐng)日: 2014-06-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104031105A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王大沖;王建;蔣叔霏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江天冉藥物研究有限公司
• 主分類號(hào): C07H19/10
• 分類號(hào): C07H19/10;C07H1/02
• 代理公司: 南昌新天下專利商標(biāo)代理有限公司 36115
• 代理人: 胡山

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備化合物胞磷膽堿鈉的方法，屬于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

胞磷膽堿鈉，又稱胞二磷膽堿鈉，是腦代謝激活劑，作為內(nèi)源性合成磷脂酰膽堿的中間體可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞膜磷酯的合成，磷脂也是構(gòu)建生物膜的重要成分。

中樞神經(jīng)損傷后，胞磷膽堿鈉參與修復(fù)和再生，起神經(jīng)保護(hù)作用；在神經(jīng)介質(zhì)的轉(zhuǎn)移和生物電的傳導(dǎo)中也起重要作用。胞磷膽堿鈉在臨床上主要用于頭部外傷及腦術(shù)后伴有意識(shí)障礙、腦梗塞急性意識(shí)障礙、促進(jìn)腦卒中偏癱患者上肢功能恢復(fù)及急性胰腺炎等病癥，對(duì)急性中風(fēng)、外科手術(shù)后引起的神經(jīng)損傷、意識(shí)障礙，對(duì)帕金森綜合癥、癡呆癥、青光眼等有明顯的臨床治療效果。

胞磷膽堿鈉為目前臨床用量最大的神經(jīng)激活劑，具有以下臨床用途：

(1)降低腦血管阻力，增加腦血流，促進(jìn)腦物質(zhì)代謝，改善腦循環(huán)；

(2)增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的機(jī)能，增強(qiáng)錐體系統(tǒng)機(jī)能，改善運(yùn)動(dòng)麻痹，促進(jìn)卵磷脂合成，改善腦代謝，可與腦多肽合用，對(duì)改善腦功能有協(xié)同作用；

(3)主要適應(yīng)癥?為急性顱腦外科及腦手術(shù)后意識(shí)障礙；

(4)臨床上還用于其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷引起的功能和意識(shí)障礙、震顫麻痹、耳鳴和神經(jīng)性耳聾、安眠藥中毒等；

(5)近年臨床上廣泛用于缺血性腦中風(fēng)、腦動(dòng)脈硬化、多梗塞性癡呆、老年癡呆癥、小兒病毒性腦炎等。?

1956年Geiger在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胞磷膽堿鈉能使腦損傷恢復(fù)：1957年Kennedy的研究證實(shí)其在腦磷脂質(zhì)的合成中至關(guān)重要，1961年日本武田制藥公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn)出胞磷膽堿鈉，并于1988年在我國(guó)注冊(cè)。胞磷膽堿鈉原料藥已被中國(guó)藥典2010版收載，目前國(guó)內(nèi)已有多家藥廠生產(chǎn)上市，并有3家進(jìn)口：日本協(xié)和、武田、意大利Pro.Bio.Sint公司。目前，臨床上使用以胞磷膽堿鈉注射劑為主，口服制劑有胞磷膽堿鈉口服液和胞磷膽堿鈉膠囊。?

目前制備胞磷膽堿鈉的方法有：

①化學(xué)合成，利用CMP(5′-胞苷酸)和磷酸膽堿作為反應(yīng)物，對(duì)-甲苯磺酰氯作為縮合劑，在N-二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行縮合制備，用717(Cl-)型陰離子交換柱和711(Cl-)型濃縮柱分離液酒精沉淀制備胞磷膽堿鈉，其缺點(diǎn)是難與縮合劑分離，產(chǎn)品不適合藥用；

②酶促合成，抽提細(xì)胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸膽堿生物合成胞磷膽堿鈉，酶和細(xì)胞抽提液合成需要底物CTP，合成價(jià)格高；

③游離細(xì)胞和酵母無(wú)細(xì)胞抽提液合成胞磷膽堿鈉，游離酵母合成需要大量酵母，且只能一次性使用，具有很多缺點(diǎn)。

所以，有必要尋找成本更低、操作工藝更簡(jiǎn)單的胞磷膽堿鈉的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種胞磷膽堿鈉的制備方法，該方法以上述路線①化學(xué)合成（Chem?Phem.Bull?19（5）1011-1016[1971]）為基礎(chǔ)，對(duì)其工藝進(jìn)行優(yōu)化，具有操作簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品純度高的特點(diǎn)。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

1）將1當(dāng)量的氯化磷酸膽堿鈣鹽投入反應(yīng)容器內(nèi)，加水升溫至30-50℃，攪拌溶解，加入1-1.5當(dāng)量的草酸，析出白色沉淀，保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，冷卻后濾去沉淀，濾液抽入帶分水器的蒸餾容器,加入少量苯，減壓蒸餾除去水分和苯，在剩余粘稠物中加入四氫呋喃溶解，得中間料液1；

2）在干燥反應(yīng)釜中加入四氫呋喃溶解的0.6-1.2當(dāng)量的光氣、0.3-0.6當(dāng)量的雙光氣或者0.2-0.4當(dāng)量的固體光氣，加入催化量的DMF，室溫下攪拌，滴入中間料液1，反應(yīng)0.5小時(shí)，再加入0.5-0.8當(dāng)量的胞苷酸，在室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，加水中止反應(yīng)，減壓回收四氫呋喃；

3）向步驟2）的殘留物中，加入熱的氫氧化鈉水溶液，升溫至60-80℃溶解，加入活性炭攪拌30min脫色后，過(guò)濾，濾液加入體積為濾液4-8倍的C1-3醇類,?攪拌冷卻至0℃，使固體全部析出，離心得產(chǎn)品粗品，含量≧80﹪；

4）將所得產(chǎn)品粗品溶于80℃的氫氧化鈉水溶液中，加入體積為濾液4-8倍的乙醇，攪拌冷卻至0℃靜置8-16h，進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶精制后的產(chǎn)品含量≧95﹪；

所述當(dāng)量為摩爾當(dāng)量。

優(yōu)選地，步驟1）加水溶解氯化磷酸膽堿鈣鹽時(shí)，可直接使用熱水，在劇烈攪拌下溶解，盡量減少水的用量。

優(yōu)選地，步驟2）中優(yōu)選使用固體光氣，其用量為0.2-0.3當(dāng)量。

優(yōu)選地，步驟2）中可以加入碳酸鈉或者三乙胺作為縛酸劑。

優(yōu)選地，步驟3）加熱溶解時(shí)溫度不超過(guò)使用的醇沸點(diǎn)，活性炭脫色過(guò)濾后，降溫和加入醇可以同時(shí)進(jìn)行。